Bedaquilina come potenziale agente nel trattamento delle infezioni da Mycobacterium abscessus

Al redattore:

Mycobacterium abscessus è sempre più riconosciuto come un patogeno umano significativo, specialmente nei pazienti con fibrosi cistica, e la sottospecie specifica di M. abscessus sembra influenzare l’esito clinico . La manifestazione polmonare di questa infezione da micobatteri non tubercolari (NTM) è una delle forme più difficili da trattare, portando a una sostanziale morbilità e mortalità in questa popolazione . M. i ceppi di ascessi sono altamente resistenti alla maggior parte dei farmaci antibatterici . Il recente sviluppo di amikacina liposomiale per inalazione per pazienti con fibrosi cistica ha suggerito una svolta terapeutica. Tuttavia, anche se la conversione dell’espettorato è stata migliorata in uno studio di fase 2, l’endpoint primario (variazione dal basale al giorno 84 su una scala di crescita micobatterica semi-quantitativa) non è stato raggiunto . Abbiamo analizzato la concentrazione minima inibitoria (MIC) di un altro promettente nuovo farmaco anti-tubercolare, bedaquilina, utilizzando 20 isolati clinici di M. abscessus. In precedenza non sono stati effettuati studi sistematici sulla distribuzione della MIC per M. abscessus.

Bedaquilina è un farmaco diarilchinolina recentemente autorizzato per il trattamento delle infezioni da Mycobacterium tuberculosis multiresistenti. Agisce attraverso l’inibizione del micobatterico F1F0-ATP sintasi, ed è caratterizzato da un’eccellente attività battericida intracellulare e da un alto tasso di accumulo . In studi precedenti, bedaquilina ha mostrato un’eccellente attività in vitro contro M. tuberculosis, inclusi ceppi multiresistenti . Il nuovo farmaco è stato utilizzato con successo e in modo sicuro nel trattamento della tubercolosi multiresistente ed estesamente farmaco-resistente adulti e pediatrici, anche per lunghi periodi di fino a 18 mesi .

Come per altri NTM, il test di suscettibilità ai farmaci in vitro di ceppi di M. abscessus che utilizzano farmaci convenzionali è raccomandato solo dopo che si verifica un fallimento del trattamento . Vi presentiamo i risultati in vitro bedaquilina MIC di 20 ceppi clinici di M. abscesso isolato nel nostro centro tra il 2011 e il 2016 da pazienti con malattia polmonare NTM, tra cui tre pazienti con fibrosi cistica. In questo studio, 4/20 ceppi (20%) sono stati classificati come sottospecie bolletii di M. abscessus, mentre tutti gli altri appartenevano alla sottospecie abscessus di M. abscessus. Il thirdM. sottospecie di abscesso, M. sottospecie di abscesso massiliense non è stata identificata tra i nostri ceppi. MIC è stato determinato con un metodo di diluizione agar modificato su agar Middlebrook 7H10, come descritto in precedenza . La MIC è stata definita come la più bassa concentrazione di farmaco che ha inibito almeno il 99% della proporzione batterica dopo una diluizione seriale doppia del rispettivo farmaco (MIC99).

I risultati sono riportati nella tabella 1. Tutti i ceppi di M. abscessus testati presentavano una MIC per bedaquilina di ≤1 µg * mL-1, e 17/20 (85%) avevano una MIC di ≤0,5 µg·mL−1. La MIC mediana per tutti i ceppi di M. abscessus era di 0,5 µg * mL-1, solo leggermente superiore a quella di M. tuberculosis (0,4 µg·mL−1) . Per ciascuno dei tre ceppi di M. abscessus isolati da pazienti con fibrosi cistica, la MIC era anche 0,5 µg * mL-1. M. abscessus subspecie bolletii ha mostrato una tendenza verso valori MIC inferiori rispetto a M. abscessus subspecie abscessus (test chi-quadrato: p=0,135). A nostra conoscenza, questa è la prima serie di valori MIC pubblicati per ceppi clinici di M. abscessus testati contro bedaquilina. I singoli ceppi testati da Obregón-Henao et al. e Andries et al. microfoni rivelati di 1,0 µg * mL-1 e 0,25 µg·mL−1, rispettivamente, entrambi simili ai nostri. Il punto di rottura del test di suscettibilità antimicrobica per M. tuberculosis è 0.25 µg·mL−1, quindi 3/20 ceppi (15%) avevano un MIC uguale o inferiore a questo punto di rottura, e la maggior parte dei ceppi (17/20, 85%) mostravano un MIC inferiore o solo leggermente superiore a quello (≤0,5 µg·mL-1).

Tenendo a mente che solo un paio di opzioni di trattamento per M. sono disponibili infezioni da ascessi, bedaquilina potrebbe essere un’alternativa efficace nella terapia di seconda linea multidrug di questa malattia micobatterica. Alle dosi orali standard, bedaquilina ha mantenuto una concentrazione plasmatica media di 0,6 mg·L−1, come mostrato nei primi studi di farmacocinetica , ed è stata ampiamente distribuita ai tessuti, inclusi i polmoni . Bedaquilina ha ridotto significativamente il carico batterico nei polmoni dopo 4 giorni di trattamento almeno in un modello murino infetto da M. abscesso, ma al contrario, Lerat et al. riferito nel 2014 che bedaquilina non ha mostrato quasi alcuna attività nei suoi topi nudi. Philley et al. ha riferito che quando la bedaquilina è stata utilizzata come terapia di salvataggio in uno studio umano su quattro pazienti con malattia di M. abscessus, c’è stato un miglioramento clinico in tutti i casi a 3 mesi di trattamento, una riduzione sostenuta della carica batterica nell’espettorato in metà di tutti i pazienti e nessun effetto collaterale grave. Tuttavia, dopo 6 mesi di osservazione, solo un paziente ha mostrato ancora un miglioramento dei sintomi clinici. Nello studio riportato da Philley et al. , le stesse dosi di bedaquilina come quelle raccomandate per M. la tubercolosi è stata usata. A causa dell’elevato tasso di accumulo intracellulare del farmaco lipofilo bedaquilina, è probabile che anche con un MIC leggermente più alto rispetto a quello di M. tuberculosis, il farmaco sarà efficace contro i ceppi di M. abscessus senza aumentare le dosi di farmaco. I primi studi sull’attività battericida potrebbero essere utili per dimostrare selettivamente l’attività in vivo di bedaquilina senza altri farmaci di combinazione di base.

Considerando la crescente incidenza di M. infezioni da ascessi in tutto il mondo così come la frequente resistenza a più farmaci con conseguente fallimento del trattamento, bedaquilina potrebbe essere un’alternativa nei regimi di trattamento a più farmaci per malattie gravi o recidivanti, potenzialmente inclusi pazienti con fibrosi cistica sottostante. Nel nostro studio sono stati inclusi solo tre pazienti con fibrosi cistica sottostante, pertanto sono necessari studi clinici che coinvolgono pazienti con fibrosi cistica per confermare questo potenziale utilizzo.