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Trattamento / gestione
La gestione della BPSD comporta la scelta di un ambiente appropriato, il trattamento del disagio, l’implementazione di interventi non farmacologici e solo se necessario, lo svolgimento di prove sistematiche di terapie farmacologiche basate sull’evidenza. A meno che i pazienti non mettano in pericolo se stessi o gli altri, gli interventi dovrebbero iniziare solo dopo aver stabilito una linea di base identificando e quantificando i sintomi target, come descritto sopra.
Scegliere un’impostazione appropriata: Il primo passo nella gestione è decidere l’impostazione corretta per il trattamento e affrontare i problemi di sicurezza. I pazienti con delirio sono spesso meglio gestiti in un ospedale, per facilitare la valutazione medica e perché possono essere necessari farmaci parenterali. Il rinvio a un’unità di geropsichiatria è appropriato per i pazienti clinicamente stabili che stanno mettendo in pericolo se stessi o gli altri (aggressione con lesioni o capacità di causare lesioni, rifiuto di liquidi o igiene di base, comportamento suicida), specialmente se la farmacoterapia è stata rifiutata o è inefficace. In attesa di trasferimento, i pazienti che sono pericoli per se stessi o gli altri richiedono monitorato con uno a uno osservazione, e il trattamento con farmaci antipsicotici di solito sarà necessario, a seguito di una discussione rischio/beneficio con i loro surrogati o tutori.
Trattare il disagio: prima di qualsiasi intervento specifico per BPSD, tutti i pazienti devono essere valutati e trattati per le cause di disagio (ad esempio, dolore, costipazione, ritenzione urinaria, è l’ambiente troppo caldo/freddo/forte), come descritto sopra, e trattati in modo appropriato.
Interventi non farmacologici per BPSD
Il passo successivo nella gestione è l’implementazione di interventi non farmacologici, che possono essere sufficienti da soli per BPSD lieve, e dovrebbero sempre accompagnare qualsiasi farmacoterapia. Organizzazioni ed esperti di geriatria sostengono l’uso di interventi non farmacologici per la BPSD, sebbene una meta-analisi di 10 studi randomizzati controllati in pazienti con demenza da moderata a grave non abbia trovato alcun beneficio, ad eccezione della musicoterapia nel ridurre la BPSD complessiva e la terapia di massaggio nel ridurre la depressione.
Formazione caregiver: Tuttavia, questa meta-analisi ha escluso interventi focalizzati sulla formazione del caregiver, che è efficace sia nel ridurre una gamma di BPSD sia nel migliorare il benessere del caregiver. La formazione del caregiver si concentra in genere sulla comprensione dei disturbi comportamentali come risposte a disagio, bisogni insoddisfatti o tentativi di comunicare; creazione di ambienti rilassanti con livelli ottimali di stimolazione; e risposta ai pazienti in modi che riducono i comportamenti problematici (ad esempio, distrazione, dando ai pazienti istruzioni chiare e scelte semplici, non premiando i comportamenti). L’Associazione Alzheimer offre sia moduli educativi online che corsi di formazione di persona, che forniscono anche agli operatori sanitari un supporto professionale e tra pari. Per i pazienti il cui BPSD si verifica principalmente durante la cura personale, uno studio crossover randomizzato, multi-sito ha dimostrato che gli operatori sanitari di formazione per fornire un protocollo chiamato balneazione senza una battaglia (disponibile online) ridotta agitazione, tempo di balneazione, e l’uso antipsicotico.
Altri approcci non farmacologici: Mentre gli interventi non farmacologici diversi dalla formazione del caregiver e dalla musicoterapia non sono stati costantemente efficaci per la BPSD complessiva in studi randomizzati e controllati, possono beneficiare i singoli pazienti e, a differenza dei farmaci, raramente hanno effetti avversi. Alcuni di questi includono aromaterapia, terapia della luce brillante per ridurre i disturbi circadiani, massaggio, stimolazione multisensoriale e terapia di reminiscenza, in cui i pazienti sono impegnati a rivedere il loro passato tramite conversazione, fotografie o musica. Alcuni interventi con efficacia aneddotica per l’agitazione includono dare ai pazienti compiti semplici da eseguire, come piegare il bucato o utilizzare trapunte occupate (trapunte con oggetti interessanti allegati come cerniere, velcro, perline, cravatte, ecc.) e coperte ponderate (simili a quelle usate per calmare i bambini con disturbi pervasivi dello sviluppo). Uno studio clinico (ClinicalTrials.gov ID NCT03643991) è attualmente in corso per valutare quest’ultimo. In generale, gli approcci non farmacologici sono ben tollerati, ma rari casi di peggioramento dell’agitazione si sono verificati con la musicoterapia.
Interventi farmacologici per agitazione e aggressività
I farmaci psicotropi sono frequentemente usati per trattare la BPSD, sebbene l’onere degli effetti collaterali sia elevato e i benefici siano tipicamente modesti. Le vocalizzazioni vaganti e ripetitive raramente rispondono alla farmacoterapia e sono meglio affrontate con misure non farmacologiche. Gli approcci farmacologici differiranno in base alla natura e alla gravità dei sintomi. L’obiettivo primario degli studi clinici è stato sui sintomi di agitazione, aggressività e psicosi poiché questi sono in genere le manifestazioni più problematiche e angoscianti della BPSD.
Trattamento empirico del dolore: le condizioni dolorose sono presenti in almeno il 49% dei pazienti con demenza, ma solo il 20-40% dei pazienti con demenza riceve analgesici, rispetto al 60-80% di pazienti simili senza demenza; si ritiene che ciò si riferisca sia alla sotto-segnalazione da parte dei pazienti che al sotto-riconoscimento da parte dei medici. Poiché il dolore non trattato ha una forte relazione con la BPSD, uno studio multicentrico controllato randomizzato a cluster di 8 settimane ha esaminato l’effetto di un protocollo graduale per il trattamento empirico del dolore in pazienti con agitazione correlata alla demenza. I pazienti sono stati iniziati con paracetamolo di routine (3 g al giorno) se non stavano ricevendo analgesici. Se questo era insufficiente, sono stati intensificati a morfina a basso dosaggio (fino a 20 mg al giorno), buprenorfina cerotto transdermico (fino a 10 mcg ogni ora), o pregabalin (fino a 300 mg al giorno). La misura di risultato primario era un cambiamento nei punteggi sull’inventario di agitazione di Cohen-Mansfield; sono stati valutati anche i cambiamenti nel funzionamento cognitivo e fisico. Dopo otto settimane, l’agitazione è stata ridotta del 17% nel gruppo di intervento (un effetto paragonabile a quello osservato con risperidone, l’antipsicotico più comunemente usato per la BPSD), senza effetti avversi sulla cognizione o sul funzionamento fisico, suggerendo che il trattamento del dolore non ha ottenuto benefici per la BPSD semplicemente sedando i pazienti. Questo studio supporta il trattamento empirico del dolore noto o potenziale come primo passo nell’affrontare la BPSD. Un ottimo primo passo è l’avvio di acetaminofene di routine (non come necessario), con una dose massima raccomandata di 3 grammi/die negli anziani fragili. Terapie topiche come lidocaina transdermica, gel diclofenac o crema di salicilato di metile sono sicure e possono essere efficaci se si sospetta una fonte localizzata di dolore e duloxetina, gabapentin o pregabalin possono essere utili se c’è una preoccupazione per il dolore neuropatico, sebbene siano associate ad un aumento delle cadute. I medici dovrebbero generalmente evitare l’uso di rilassanti muscolari, FANS cronici e antidepressivi triciclici. Sebbene gli oppioidi possano anche contribuire a cadute e fratture, il tramadolo ha un’associazione più forte della maggior parte degli altri oppioidi. La buprenorfina transdermica può essere l’alternativa più sicura a questo proposito, ed è anche relativamente inalterata dall’insufficienza renale, che è comune negli adulti più anziani.
Antipsicotici: Antipsicotici di seconda generazione (principalmente risperidone, olanzapina, quetiapina e aripiprazolo) sono il cardine del trattamento per l’agitazione e aggressività, anche se, in una revisione sistematica di 16 meta-analisi di studi randomizzati, controllati di questi agenti, le dimensioni dell’effetto (differenze tra il trattamento e placebo) erano in genere abbastanza piccolo per risperidone, olanzapina, e aripiprazolo, che spaziano tra lo 0,15 a 0,30 nella maggior parte degli studi, e di quetiapine in genere non differiscono da placebo. Gli effetti avversi comprendenti sintomi extrapiramidali, eventi cerebrovascolari, sonnolenza, sintomi delle vie urinarie e morte sono stati più elevati nel gruppo antipsicotico nel suo complesso e il peggioramento della confusione è stato comune con quetiapina e olanzapina. Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration ha emesso una scatola nera di avvertimento circa l’aumento del rischio di morte tra i pazienti anziani con demenza che ricevono un trattamento con antipsicotici per BPSD (3,5% vs 2,3%, principalmente a causa di malattie cerebrovascolari e infezioni). Per questo motivo, i farmaci antipsicotici dovrebbero essere un’opzione solo quando gli interventi non farmacologici e altri interventi farmacologici, come il controllo del dolore e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), sono stati inefficaci, o nei casi di comportamenti pericolosi per il paziente o altri.
Le dosi iniziali e massime di antipsicotici per la BPSD sono le seguenti: aripiprazolo 2 mg al giorno e 15 mg al giorno, rispettivamente; olanzapina 2,5 mg al giorno e 10 mg al giorno; quetiapina 12,5 mg due volte al giorno e 100 mg due volte al giorno; e risperidone 0.25 mg due volte al giorno e 1 mg due volte al giorno. Le dosi possono essere aumentate in piccoli incrementi ogni due settimane se c’è un miglioramento insufficiente, in base alle valutazioni prospettiche da parte degli operatori sanitari. A causa del loro potenziale peggioramento dei sintomi motori, i medici dovrebbero evitare l’uso di antipsicotici diversi da quetiapina, pimavanserina e clozapina nella demenza corporea di Lewy e nella demenza associata al morbo di Parkinson. Negli Stati Uniti, pimavanserin è approvato dalla Food and Drug Association per il trattamento della psicosi correlata alla malattia di Parkinson, sebbene porti lo stesso avvertimento della scatola nera di altri antipsicotici. La dose iniziale e la dose target sono le stesse (34 mg). Come altri antipsicotici, prolunga l’intervallo QT e porta un avvertimento della scatola nera sull’aumentato rischio di morte nei pazienti geriatrici con demenza. I pazienti che ricevono i farmaci antipsicotici richiedono il monitoraggio per gli effetti motori sfavorevoli ed i tentativi periodici (ogni 3-6 mesi) dovrebbero essere fatti per assottigliarsi ed interrompere il farmaco. Sebbene la qualità dell’evidenza sia bassa, la sospensione antipsicotica spesso non comporta un peggioramento della BPSD, come evidenziato da uno studio longitudinale in cui circa l ‘ 80% dei pazienti trattati con antipsicotici a lungo termine è stato rimosso con successo dal loro farmaco senza un aumento della BPSD o l’uso di farmaci al bisogno. L’interruzione del trattamento può avere meno successo per i pazienti che hanno avuto sintomi gravi.
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): A causa degli effetti avversi associati agli antipsicotici, altri farmaci sono stati sottoposti a ricerche per il trattamento dell’agitazione e dell’aggressività. Una meta-analisi del 2011 ha dimostrato che gli antidepressivi SSRI citalopram e sertralina erano associati a un miglioramento di questi sintomi, con un tasso di effetti avversi simile al placebo, sebbene il trazodone non fosse efficace. Un successivo studio multicentrico randomizzato e controllato di citalopram 30 mg al giorno rispetto al placebo ha mostrato un numero necessario da trattare per moderato a marcato beneficio in BPSD di 7, ma non c’era alcuna differenza in agitazione i punteggi e pazienti ha avuto un aumento medio nell’intervallo QT corretto di 18 ms. Antidepressivo dosaggio strategie utilizzate nello studio sono stati la stessa come per la depressione, e i ricercatori hanno osservato comune SSRI effetti collaterali come nausea e iponatriemia. È saggio prestare attenzione alla massima geropsichiatria” inizia basso, vai lento, ma vai più in alto che devi andare ” quando si tratta di BPSD da lieve a moderata con SSRI perché una titolazione troppo rapida può peggiorare l’agitazione. Citalopram deve essere iniziato a 10 mg al giorno e sertralina a 25 mg al giorno. I sintomi target e la loro frequenza/gravità al basale devono essere sottoposti a una valutazione prima di iniziare il trattamento e i pazienti devono essere seguiti due o tre settimane dopo per la risposta e la tollerabilità. Se non ci sono benefici ma anche effetti avversi, il dosaggio di citalopram dovrebbe aumentare a 20 mg e la sertralina a 50 mg. La sertralina può essere ulteriormente aumentata fino ad una dose massima di 200 mg al giorno. La dose massima raccomandata di citalopram è di 20 mg al giorno a causa del prolungamento del QTc a dosi più elevate.
Altre farmacoterapie: La combinazione di destrometorfano e chinidina, che ha l’approvazione negli Stati Uniti e in Europa per l’influenza pseudobulbare, è stata studiata in un singolo studio randomizzato, con un modesto beneficio per l’agitazione ma effetti avversi significativi, in particolare cadute. Prazosin (dose media di circa 6 mg al giorno) è stato utile per BPSD senza effetti avversi sulla pressione sanguigna in un singolo studio con 22 partecipanti. I farmaci che non hanno un’efficacia clinicamente significativa per l’agitazione o l’aggressione includono inibitori della colinesterasi, memantina, valproato e benzodiazepine. Un’eccezione ai risultati negativi riguardanti gli inibitori della colinesterasi nella popolazione di demenza nel suo complesso è il possibile beneficio per i pazienti con demenza corporea di Lewy e demenza associata al morbo di Parkinson, in cui una piccola dimensione dell’effetto di 0.2 è stato trovato, anche se a costo di un aumento dei sintomi motori. Sia il valproato che le benzodiazepine sono correlati con l’accelerazione del declino cognitivo nei pazienti con demenza. Aloperidolo è inefficace per BPSD in generale, ma può essere utile per l’aggressione. I cannabinoidi (dronabinolo, delta-9-tetraidrocannabinolo purificato e nabilone) sono stati valutati in una revisione sistematica, in cui la migliore prova randomizzata controllata non ha supportato il beneficio per una riduzione dei sintomi o del carico del caregiver, sebbene le differenze negli eventi avversi fossero minime. Tra le altre terapie complementari e alternative; l’unico gingko alla dose di 240 mg/die ha mostrato un beneficio consistente per la BPSD in studi randomizzati e controllati, sebbene questi studi fossero di qualità da bassa a moderata.
Interventi farmacologici per depressione e apatia
Mentre la depressione e l’apatia sono i più comuni BPSD, meno studi hanno esaminato i risultati della farmacoterapia.
Depressione: Una meta-analisi di 10 studi su vari antidepressivi per il trattamento della depressione nella demenza non ha mostrato alcuna differenza dal placebo sulla misura dell’esito primario (punteggi sulle scale di valutazione della depressione) per gli antidepressivi come gruppo o qualsiasi singolo agente; sebbene vi fosse beneficio per gli SSRI (ma non altri antidepressivi) per quanto riguarda il numero di responder e remitter, la qualità di questa evidenza era inferiore. I pazienti che ricevevano antidepressivi presentavano tassi più elevati di eventi avversi e di abbandono dello studio. Nei pazienti anziani senza demenza, vi è un maggior tasso di risposta a una combinazione di citalopram (dose media di 34 mg al giorno) e il metilfenidato (dose media di 16 mg al giorno) rispetto a farmaco da solo, senza un aumento di effetti avversi (25677354), ma se la combinazione può essere efficace nei pazienti con demenza è sconosciuto, e i vantaggi di citalopram dosi inferiori attualmente raccomandato massimo di 20 mg al giorno non può essere determinato da questo studio. SSRI sono il trattamento antidepressivo di scelta, con citalopram e sertralina favorito a causa di un minor numero di interazioni farmaco-farmaco rispetto paroxetina, fluoxetina, o fluoxetina, che inibiscono gli enzimi del citocromo p450.
Apatia: il metilfenidato può migliorare l’apatia, la cognizione e il funzionamento modestamente, con il minimo rischio di effetti avversi, ma gli studi sugli inibitori della colinesterasi, sulla memantina e sugli antidepressivi non hanno dimostrato un beneficio per l’apatia. Nel ADMET prova di metilfenidato, i pazienti che non soddisfano i criteri di esclusione se fossero le condizioni cardiovascolari, ma sono stati esclusi se aveva agitazione al basale; non c’erano differenze rispetto al placebo su qualsiasi cardiaco risultati, ma i pazienti che ricevono il metilfenidato ha avuto una perdita di peso maggiore, e due metilfenidato pazienti hanno sviluppato allucinazioni o deliri, rispetto a nessuno nel gruppo placebo (differenza non statisticamente significativa). La risposta al metilfenidato di solito si verifica entro diversi giorni, quindi una buona strategia di dosaggio è quella di iniziare la formulazione a rilascio immediato a 2.5 o 5 mg due volte al giorno (mattina e primo pomeriggio) e titolare di 2,5 o 5 mg ogni settimana.
Approccio generale alla farmacoterapia per la BPSD
Dati i limitati benefici complessivi della farmacoterapia, un approccio sistematico all’attuazione e alla valutazione della BPSD è fondamentale. Fatta eccezione per le situazioni urgenti che coinvolgono la sicurezza, ci dovrebbe essere una linea di base stabilita e chiara per quanto riguarda la frequenza e la gravità dei comportamenti target. I farmaci devono essere sottoposti a una prova adeguata di almeno quattro settimane alla dose massima raccomandata prima di concludere che sono inefficaci. Per evitare di abbandonare prematuramente una strategia potenzialmente efficace, educare e sostenere gli operatori sanitari è una componente vitale di questo processo. Gli operatori sanitari dovrebbero capire che il cambiamento è spesso così graduale che potrebbe non essere evidente fino a confrontare i diari di comportamento recenti con quelli da 3 a 4 settimane prima. Se un intervento (in particolare un farmaco) è veramente inefficace dopo una prova adeguata, dovrebbe essere interrotto, e la mancanza di beneficio documentato.
Per i comportamenti agitati, una volta che i sintomi scomodi sono stati trattati, i trigger ambientali rimossi e gli interventi non farmacologici implementati, la farmacoterapia dovrebbe iniziare con citalopram o sertralina; se questo non è efficace, il passo successivo sarebbe l’aggiunta di risperidone o aripiprazolo, a meno che il paziente non abbia demenza corporea di Lewy o morbo di Parkinson. Per questi casi, il medico può aggiungere un inibitore dell’acetilcolinesterasi se il paziente non ne sta già ricevendo uno; se stanno già assumendo un inibitore dell’acetilcolinesterasi, pimavanserina o quetiapina possono essere opzioni. Nonostante la mancanza di prove di alta qualità per l’efficacia, molti medici sperimenteranno la quetiapina in pazienti con demenza corporea di Lewy o morbo di Parkinson. Un errore comune con quetiapina è il dosaggio inadeguato; dosi fino a 200 mg / die sono utili nei pazienti con malattia di Parkinson re senza effetti motori avversi. Le prove di assottigliamento antipsicotico dovrebbero avvenire ogni 3-6 mesi (più presto se gli effetti contrari emergono). Se un antipsicotico non è sufficientemente benefico, si può provare un antipsicotico alternativo con una titolazione crociata, ma olanzapina deve essere generalmente evitata a causa dei suoi effetti anticolinergici e del minore beneficio complessivo. Infine, prazosina o destrometorfano-chinidina sono potenziali terapie. Ad ogni passo, sono necessarie rivalutazioni e attenzione ai fattori ambientali e agli interventi non farmacologici. L’agitazione severa o i sintomi aggressivi richiedono solitamente l’inizio immediato della terapia antipsicotica per portare i sintomi sotto controllo, ma questo non dovrebbe ovviare alla necessità di implementare altri interventi contemporaneamente o di tentare l’interruzione quando il paziente si stabilizza. Per la depressione, la farmacoterapia dovrebbe iniziare con citalopram o sertralina, con la considerazione di aggiungere metilfenidato se c’è una risposta limitata dopo una prova adeguata dell’antidepressivo. Se i sintomi non rispondono, interrompere il farmaco.
Pazienti refrattari al trattamento
Le terapie di neurostimolazione possono avere un ruolo nei pazienti refrattari. Mentre studi randomizzati e controllati non hanno trovato alcun beneficio dalla stimolazione transcranica a corrente continua, la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva è stata vantaggiosa nella maggior parte degli studi, con effetti avversi minimi. La terapia elettroconvulsiva è altamente efficace e sicura per la depressione geriatrica e ha anche dimostrato efficacia e tollerabilità sia per la depressione che per l’agitazione/aggressività nei pazienti con demenza. La disponibilità di queste terapie è spesso un fattore limitante.