Caratteristiche cliniche e prognosi del tempo di vita non fumatori con grave carenza di α1-antitripsina | Torace

Discussione

Negli studi sulla storia naturale della carenza di α1-antitripsina il bias di accertamento è stato un problema importante. I soggetti con gravi sintomi respiratori che sono principalmente fumatori hanno quindi avuto una migliore possibilità di essere inclusi negli studi epidemiologici, risultando in una prognosi troppo pessimistica. Con l’inclusione di più casi non indice negli studi epidemiologici è stata riconosciuta la variabilità della compromissione della funzionalità polmonare e della mortalità, e in precedenti studi su casi non indice mai fumatori abbiamo trovato un’aspettativa di vita non diversa da quella della normale popolazione danese6 e una diminuzione annuale stimata del FEV1 di 36 ml/anno che rientra nei limiti normali.10

Gli studi sui non fumatori a tempo di vita con deficit di α1-antitripsina sono scarsi e comprendono per lo più casi indice.269 Il presente studio su never smokers include una grande percentuale di casi non indicizzati trovati attraverso studi familiari. Abbiamo scoperto che i casi non indicizzati non avevano un aumento della mortalità e pochissimi di loro avevano una funzionalità polmonare compromessa. I casi indice hanno avuto un aumento di dieci volte della mortalità, una funzione polmonare criticamente ridotta e gravi sintomi respiratori.

La carenza di Alfa1-antitripsina è un buon esempio dell’impatto dei fattori ambientali sul fenotipo di una malattia genetica. Tuttavia, nel presente studio il fattore ambientale, il fumo—che è il più forte fattore di rischio per l’enfisema descritto finora—era assente. Tuttavia, alcuni dei soggetti avevano sviluppato un grave enfisema. Questi pazienti possono essere stati esposti ad altri fattori che contribuiscono allo sviluppo dell’enfisema, ad esempio altri fattori ambientali come il fumo passivo o l’esposizione professionale a polvere e fumi chimici, potenziali malattie predisponenti come asma o infezioni respiratorie o altri fattori genetici.

Non abbiamo riscontrato alcun aumento significativo dell’esposizione a polveri e fumi tra i casi indice. Questa scoperta si basa solo su pochi soggetti, e anche se c’era una differenza significativa potrebbe essere dovuta al richiamo di pregiudizi. Purtroppo non abbiamo informazioni sull’esposizione al fumo passivo, né è stato possibile valutare se i casi indice fossero più esposti all’inquinamento ambientale. Un altro studio non ha mostrato alcuna associazione tra esposizione a polvere, fumi chimici e fumo passivo7, ma in un recente studio su mai fumatori con carenza di α1-antitripsina è stato suggerito che l’esposizione professionale alle sostanze irritanti delle vie aeree fosse un fattore di rischio aggiuntivo indipendente.18

Significativamente più casi indice rispetto ai casi non indice hanno risposto affermativamente alle domande riguardanti l’asma e il respiro sibilante. Questo è stato trovato anche da altri autori471819 e la domanda è se i sintomi fanno parte dell’enfisema o se l’asma è presente insieme all’enfisema in soggetti con deficit di α1-antitripsina. È noto che l’enfisema nei soggetti PiZ può essere erroneamente interpretato da medici e pazienti come asma prima che venga stabilita la diagnosi piz20 e quindi il paziente risponderà affermativamente alla domanda sull’asma. Diversi studi hanno dimostrato che vi è un aumento del numero di neutrofili nel liquido di lavaggio broncoalveolare da pazienti asmatici e questi neutrofili possono causare danni ai tessuti polmonari e sviluppo di enfisema in pazienti con deficit di α1-antitripsina. Con le nostre attuali conoscenze è impossibile valutare se i sintomi dell’asma fanno parte dell’enfisema o se l’asma causa enfisema in pazienti con deficit di α1-antitripsina.

Una percentuale significativamente maggiore dei casi indice ha risposto positivamente alla domanda di polmonite, indicando che le infezioni respiratorie possono contribuire allo sviluppo di enfisema. Tuttavia, c’è anche il dilemma se la polmonite si sviluppa più spesso nei pazienti con enfisema avanzato o se frequenti attacchi di polmonite provocano enfisema in pazienti con deficit di α1-antitripsina. Non c’è dubbio che i pazienti con enfisema grave o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) hanno spesso polmonite e pensiamo che questa sia la ragione per la maggiore percentuale di risposte affermative tra i casi indice. Tuttavia, è stato suggerito che le infezioni respiratorie infantili portino allo sviluppo della BPCO.21 Uno studio prospettico su 103 bambini svedesi con deficit di α1-antitripsina ha mostrato che avevano una normale funzionalità polmonare quando hanno raggiunto l’età adulta, indicando che le infezioni respiratorie infantili non sono un fattore importante per l’enfisema.22

Altri fattori genetici possono contribuire allo sviluppo di malattie respiratorie in questi soggetti? Silverman e colleghi hanno svolto un ampio lavoro su questo argomento e hanno suggerito che potrebbero esserci altri fattori genetici coinvolti, ma i loro studi sono stati limitati da un piccolo numero di famiglie.2324 Sarebbe interessante confrontare la funzione polmonare dei genitori dei casi indice con quella dei genitori dei casi non indice. Sfortunatamente solo alcuni dei genitori sono stati sottoposti a test spirometrici e tale confronto non è stato possibile. Dai nostri dati non siamo in grado di determinare se fattori ambientali o altri fattori genetici siano responsabili dell’enfisema avanzato tra i casi indice.

È importante sottolineare che i casi non indicizzati non avevano una mortalità eccessiva e avevano, in media, una normale funzionalità polmonare, e la maggior parte dei fumatori con carenza di α1-antitripsina non ha mai vissuto una vita normale senza sintomi respiratori.

In considerazione della buona prognosi di mai fumatori, le compagnie di assicurazione dovrebbero riconsiderare la loro politica e non negare l’assicurazione sulla vita ai non fumatori a vita con carenza di α1-antitripsina identificata attraverso lo screening. Inoltre, è importante identificare precocemente gli omozigoti da carenza di α1-antitripsina per quanto riguarda la consulenza per evitare il fumo e, sebbene l’evidenza di altri fattori ambientali nello sviluppo dell’enfisema sia debole, l’esposizione ad un alto grado di irritanti delle vie aeree dovrebbe essere evitata. Incoraggeremo lo screening dei membri della famiglia dei casi indice e, a seconda della frequenza del gene Z nella popolazione, potrebbe essere utile esaminare tutti gli adulti all’età di 15-20 anni, che è l’età in cui le persone di solito iniziano a fumare. Una volta identificati, gli individui con deficit di α1-antitripsina devono essere seguiti con test spirometrici ogni 3-5 anni al fine di rilevare quelli con un declino accelerato della funzionalità polmonare.