Carenza di fattore XII che imita la diatesi sanguinante: Una presentazione unica e insidia diagnostica

L’aPTT rappresenta una valutazione di laboratorio dello stato della via intrinseca e finale della coagulazione. Misura il tempo di coagulo del plasma umano, in secondi. Il prolungamento dell’aPTT si verifica con carenze o inibitori della via intrinseca e finale della coagulazione .

Un aPTT prolungato dovrebbe indurre ulteriori indagini specialmente nel contesto di assenza di uso di anticoagulanti e di precedenti malattie epatiche. Altre eziologie che prolungano l’aPTT come ematocrito elevato, riempimento incompleto del tubo di raccolta, contaminazione della linea da anticoagulanti, intervallo di tempo prolungato tra la raccolta del campione di sangue e le prestazioni del test devono essere escluse. Ematocrito elevato >55% può causare meno plasma (che contiene fattori di coagulazione) e porta ad aPTT prolungato. I tubi inadeguatamente riempiti del citrato hanno meno fattori di coagulazione relativi al citrato, piombo ad aPTT falsamente prolungato. Il fattore VIII della via intrinseca è labile e quindi le analisi eseguite più di quattro ore dopo la raccolta del campione possono portare ad aPTT falsamente prolungato . Dopo che queste eziologie sono state escluse, viene eseguito uno studio di miscelazione. Qui, il plasma di un paziente viene miscelato con plasma normale in un rapporto 1: 1. Successivamente, PT e aPTT vengono eseguiti immediatamente e dopo l’incubazione a 37oC. La correzione alterata a entrambe le valutazioni indica la presenza di un inibitore. La correzione ad entrambe le valutazioni indica la carenza di fattore di coagulazione di uno o più fattori di coagulazione. Vengono quindi eseguiti saggi sui fattori della coagulazione per i fattori VIII, IX, XI e XII. Carenze di fattori VIII, IX, e XI risultato nei disturbi emorragici emofilia A, emofilia B, e emofilia C, rispettivamente. D’altra parte, la carenza di FXII non causa disturbi emorragici .

Il Dr. Ratnoff OD e colleghi descrissero inizialmente la carenza di FXII nel 1955 in un rapporto di tre pazienti che presentavano un tempo di coagulazione prolungato del sangue venoso senza sintomi emorragici . Nessuno aveva una storia di sanguinamento o episodi trombotici nonostante le storie di precedenti interventi chirurgici, mestruazioni o parto. Questo gruppo è giunto alla conclusione che ciò era dovuto alla carenza di una sostanza trovata nel plasma normale responsabile della normale coagulazione.

Quindici anni dopo, uno dei primi tre pazienti, il signor John Hageman, si presentò all’ospedale dopo essere caduto da una scala di un vagone . Si era fratturato l’emipelvis sinistro. In precedenza era stato notato per avere un tempo di coagulazione prolungato all’età di 37 anni . Questa anomalia è stata rilevata attraverso test di laboratorio di routine in preparazione di una gastrectomia parziale e gastrojejunostomia, a causa di ulcera peptica persistente. La sua storia chirurgica passata comprendeva una tonsillectomia e l’estrazione dentale, nessuno dei quali ha portato a sanguinamento eccessivo . Il suo intervento è stato eseguito senza complicazioni. Il trattamento all’epoca comprendeva il riposo a letto per una settimana e la fisioterapia, che permetteva al signor Hageman di camminare con le stampelle. Il dodicesimo giorno di ricovero, il signor Hageman è morto per una grande embolia polmonare a sella . Al momento, si pensava che la carenza di FXII conferisse un elevato rischio trombotico. Tuttavia, in questo caso, l’associazione è discutibile, poiché ora è noto che questo paziente aveva fattori di rischio per embolia polmonare indipendenti dalla carenza di FXII, inclusa una frattura dell’anca e l’immobilizzazione post-chirurgica. Fattore XII è stato successivamente chiamato fattore Hageman.

Tuttavia, diversi studi dal 1983 al 1993 hanno suggerito che la carenza di FXII può aumentare il rischio di trombosi. Un rapporto di Goodnough et al. nel 1983 ha identificato 121 pazienti con tratto di Hageman (meno dell ‘ 1% di attività FXII). Dieci (8%) avevano riportato una storia di trombosi, cinque avevano una storia di infarto miocardico e uno aveva una storia di malattia di Moyamoya. Nessuno di questi pazienti aveva una storia di tendenza al sanguinamento. Un altro caso nel 1984 ha descritto l’insorgenza di infarto miocardico in un uomo di 40 anni con grave deficit di FXII (attività <1%) senza fattori di rischio cardiaco. La pressione sanguigna di questo paziente era 140/90, e i suoi test sul profilo glicemico e lipidico erano tutti all’interno del range di normalità. Nel 1991, uno studio di Lämmle et al. di 74 soggetti provenienti da famiglie svizzere con deficit di FXII ha suggerito che la carenza di FXII omozigote è associata ad un aumentato rischio di trombosi venosa, ma la carenza di FXII parziale non lo è . In questo studio, due soggetti su 18 (11%) con deficit di FXII omozigote avevano trombosi venosa profonda ad un’età inferiore ai 40 anni, mentre solo uno dei 45 soggetti (2%) con deficit di FXII eterozigote aveva una storia di trombosi venosa. I dati di questo studio suggeriscono anche l’assenza di una diatesi emorragica nel deficit di FXII.

Più recentemente, studi di ricerca su modelli animali hanno cercato di affinare la nostra conoscenza di questa entità clinica. La ricerca sui modelli di knockout murini per FXII ha dimostrato un’emostasi normale in presenza di formazione di trombi difettosi, con protezione dall’ischemia cerebrale e dall’embolia polmonare . Anche gli esseri umani carenti di FXII non dimostrano una tendenza al sanguinamento in presenza di un aPTT prolungato .

FXII svolge un ruolo vitale nella via di attivazione del contatto in cui attiva il fattore XI al fattore XIa e la prekallikreina alla callicreina . Attiva anche il plasminogeno a plasmina nella via fibrinolitica. La cascata risultante porta allo sviluppo di angioedema mediato dalla bradichinina. L’inibitore C1 è un importante inibitore delle proteasi del sistema di contatto, incluso il fattore XIIa, e inibisce la plasmina della proteasi fibrinolitica. Il deficit di inibitore della C1-esterasi porta ad un’attivazione sproporzionata della cascata del sistema di contatto guidato da FXII e allo sviluppo di edema in pazienti di tipo I e II di angioedema ereditario (HAE). Esiste un terzo tipo di angioedema familiare in cui i pazienti hanno livelli normali di inibitore C1 antigenico e funzionale. Questi pazienti sono classificati come angioedema ereditario (HAE) con livelli normali di inibitore C1, precedentemente noti come HAE di tipo III. Alcuni, ma non tutti, di questi pazienti hanno una mutazione del guadagno di funzione in FXII .

FXII inoltre è stato dimostrato per essere attivato da poly P, una sostanza inorganica del polimero del fosfato che esiste sui granelli densi della piastrina umana. Gli studi dimostrano anche che il poli P è legato alla crescita batterica e alla sopravvivenza. Ciò suggerisce un ruolo per l’attivazione di FXII poli P-mediata dalle piastrine tra i meccanismi di difesa nell’infezione, nell’infiammazione e nella trombosi .