Cellule T Gamma Delta (γδ)
Le cellule T Gamma delta (γδ) sono il prototipo di cellule T “non convenzionali” e rappresentano un sottoinsieme relativamente piccolo di cellule T nel sangue periferico. Sono definiti dall’espressione di recettori eterodimerici delle cellule T (TCR) composti da catene γ e δ. Questo li distingue dalle cellule T helper CD4 + classiche e molto più conosciute e dalle cellule T citotossiche CD8+ che esprimono TCR αβ. Il meccanismo di selezione (timica) delle cellule T γδ è ancora in gran parte sconosciuto.
Popolazioni di cellule T γδ associate ai tessuti
le cellule T γδ mostrano spesso la localizzazione tissutale-specifica di sottopopolazioni oligoclonali che condividono le stesse catene TCR. Ad esempio, le cellule T γδ del sangue periferico umano sono in gran parte Vy9/Vδ2+ e le cellule T γδ della pelle murina, le cosiddette cellule T epidermiche dendritiche (DETCs), sono in gran parte Vy5/Vδ1+. In generale, le cellule T γδ sono arricchite nei tessuti epiteliali e mucosi dove si pensa che servano come prima linea di difesa contro la sfida patogena.
Riconoscimento delle cellule bersaglio da parte delle cellule γδ T
La maggior parte delle cellule γδ T sono attivate in modo indipendente da MHC, in netto contrasto con le cellule αβ T limitate da MHC. Gli antigeni riconosciuti dalla maggior parte delle cellule T γδ sono ancora sconosciuti. Una piccola percentuale di cellule T γδ murine (<1%) lega le proteine MHC-I-correlate T10 e T22 che sono espresse da cellule altamente attivate. Le cellule T umane Vy9/Vδ2 + mostrano l’attivazione TCR-dipendente da alcuni metaboliti fosforilati come HMB-PP microbico o precursore isoprenoide eucariotico IPP. A causa della disregolazione metabolica l’IPP è spesso accumulato dalle cellule tumorali. Alcune cellule γδ T riconoscono anche marcatori di stress cellulare, derivanti da infezione o tumorigenesi. Si pensa che la sorveglianza dello stress eseguita dalle cellule T γδ dipenda non solo dai loro TCR, ma anche dai segnali co-stimolatori provenienti, ad esempio, dai recettori di tipo NK. Infine, i TCR γδ hanno dimostrato di riconoscere gli antigeni lipidici presentati dalle molecole CD1, in particolare CD1d.
γδ T cellulo-mediata risposta immunitaria
γδ cellule T display ampio plasticità funzionale a seguito di riconoscimento di infetti/cellule trasformate mediante la produzione di citochine (IFN-gamma, TNF-α, IL-17) e chemochine (RANTES, IP-10, lymphotactin), citolisi infetti o trasformato cellule bersaglio (perforina, granzymes TRAIL), e l’interazione con altre cellule, comprese le cellule epiteliali, monociti, cellule dendritiche, i neutrofili, cellule B e. In particolare, le cellule T Vy9/Vδ2+ umane sono in grado di servire come cellule presentanti antigene professionali.
Alcune infezioni (ad esempio citomegalovirus umano) hanno dimostrato di guidare l’espansione clonale delle cellule T γδ periferiche portanti TCR specifici per persona, indicando la natura adattativa della risposta immunitaria mediata dalle cellule T γδ.
le cellule T γδ per l’immunoterapia
le cellule T γδ sono in grado di riconoscere e lisare diversi tipi di cancro in modo senza restrizioni MHC, evidenziando il loro potenziale per l’immunoterapia pan-popolazione, in contrasto con l’immunoterapia mediata dalle cellule T αβ con restrizioni MHC. Gli studi clinici passati, che si sono concentrati sulle cellule T Vy9/Vδ2 + espanse utilizzando metaboliti fosforilati, hanno mostrato un buon profilo di sicurezza generale, ma l’efficacia clinica è stata generalmente deludente. Il potenziale delle cellule T γδ per l’immunoterapia pan-popolazione sarà valutato nei prossimi studi clinici utilizzando diversi sottoinsiemi di cellule T γδ o specifici TCR γδ.