Distonia dopa-reattiva
Sei sicuro che il tuo paziente abbia distonia DOPA-reattiva? Quali sono i risultati tipici di questa malattia?
La distonia è la contrazione prolungata simultanea dei muscoli agonisti e antagonisti. Gli arti colpiti possono assumere posture distorte o dolorose. Una contrattura bilanciata produce una postura fissa, mentre quella sbilanciata causa un movimento lento e torcente di una parte del corpo che spesso si traduce in una postura estrema fissa.
Distonia DOPA-reattiva (DRD; nota anche come distonia progressiva ereditaria con marcata fluttuazione diurna o autosomica dominante guanosina trifosfato (GTP) cicloidrolasi 1 deficit o malattia di Segawa) è una delle distonie primarie, in quanto la distonia è la caratteristica predominante.
I sintomi più comuni che presentano seguono:
Distonia della gamba o del piede (può essere unilaterale)
Fluttuazione diurna; i sintomi sono peggio la sera, e notevolmente migliorato la mattina
Squisita capacità di risposta a basse dosi di levodopa
Ulteriori sintomi di presentazione
Tremore
distonie Focali del braccio o della mano
distonia Cervicale (torcicollo o retrocollis)
la mancanza di coordinamento, in ritardo e andatura goffa
le Caratteristiche di parkinsonismo
sintomi Neuropsichiatrici, tra cui la depressione e sbalzi d’umore
Quale altra malattia/condizione di azioni alcuni di questi sintomi?
I pazienti con DRD sono spesso mal diagnosticati con paralisi cerebrale a causa della presenza di riflessi degli arti inferiori e clono, anche se le risposte plantari sono di solito normali in DRD. Un’estensione dorsale distonica degli alluci (segno striatale della punta) è stata confusa come una risposta plantare di estensione.
La diagnosi differenziale della distonia è ampia. La distonia è classicamente separata in cause primarie e secondarie.
Primary dystonias
DOPA-responsive dystonia
Idiopathic torsion dystonia (associated with
DYT1 mutation)
Secondary dystonias
Structural
Periventricular leukomalacia
Stroke
Tumor
Metabolic
Tyrosine hydroxylase deficiency
Seriapterin reductase deficiency
Lesch-Nyhan syndrome
Methylmalonic acidemia
Mitochondrial encephalopathy
Wilson diseasee
Metachromatic leukodystrophy
Glutaric aciduria
Gangliosidoses
Neurodegenerative
parkinsonismo Giovanile
Giovanile malattia di Huntington
Spinocerebellare atrofia
Dentatorubral pallidoluysian atrofia
Tossine
antagonisti del recettore della Dopamina
Psicogena
che Cosa ha causato questa malattia per sviluppare in questo momento?
Il DRD si presenta tipicamente nella prima decade di vita.
Quali studi di laboratorio dovresti richiedere per aiutare a confermare la diagnosi? Come si dovrebbe interpretare i risultati?
Per distinguere il DRD da altri disturbi metabolici, sono utili diversi test diagnostici.
L’analisi genica per la mutazione del gene GTPCH1 è il test più definitivo; le mutazioni eterozigoti coprono una regione di 30 kb con sei esoni. Se le analisi genetiche non dimostrano mutazioni, è importante accertare se l’analisi ha incluso il sequenziamento dell’intero gene.
L’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) mostra un livello marcatamente diminuito di acido omovanillic (HVA), acido 5-idrossiindoleacetico normale o basso (5-HIAA) e ridotta tetraidrobiopterina (BH4) e neopterina.
Il test di carico della fenilalanina è stato suggerito per il rilevamento di portatori del gene GTPCH1 sia affetti che non manifestanti. La sensibilità e la specificità di questo test di carico, tuttavia, è stata messa in discussione.
Diminuita (< 30%) attività GTP cicloidrolasi è misurabile nelle cellule del sangue mononucleari periferici e fibroblasti.
La diagnosi di carenza di tirosina idrossilasi è confermata da analisi genetiche e test biochimici che mostrano ridotti livelli di CSF di dopamina, noradrenalina, HVA e MHPG, con livelli normali di 5-HIAA, biopterina e neopterina. La presentazione clinica di pazienti con mutazioni nella tirosina idrossilasi o seriapterina reduttasi è solitamente più complessa, coinvolgendo ritardo psicomotorio, ipotonia e crisi oculogiriche.
Gli studi di imaging sarebbero utili? Se sì, quali?
I risultati di imaging di routine sono in genere normali.
Il neuroimaging con tomografia a emissione di positroni fluorodopa o tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli con beta CIT, è occasionalmente utile per distinguere il DRD dal parkinsonismo giovanile
La densità dei terminali presinaptici è normale nel DRD e ridotta nel parkinsonismo giovanile.
Se è in grado di confermare che il paziente ha distonia DOPA-reattiva, quale trattamento deve essere iniziato?
Carbidopa / levodopa è il trattamento primario. Carbidopa è un inibitore periferico della DOPA decarbossilasi che blocca la conversione periferica della levodopa in dopamina. Il dosaggio si basa sul componente levodopa e si raccomanda l’uso delle compresse di carbidopa/levodopa da 25/100 mg.
La dose iniziale è di 1 mg/kg/die di levodopa suddivisa in tre dosi. La dose deve essere titolata in base all’efficacia o agli effetti indesiderati. La maggior parte dei pazienti richiede 4-5 mg / kg / die, anche se alcuni hanno suggerito dosi fino a 10 mg/kg/die.
Carbidopa / levodopa deve essere assunto almeno 30 minuti prima o 60 minuti dopo i pasti per evitare la competizione con altri aminoacidi per l’assorbimento gastrointestinale. Se gli effetti collaterali sono disturbanti, carbidopa supplementare può esser amministrato 30 minuti prima della levodopa. Le compresse possono essere schiacciate e sciolte in succo d’arancia o una soluzione di acido ascorbico e utilizzate entro 24 ore.
La dose di trihexyphenidyl è 0,5 mg / d nei bambini piccoli e 1 mg/d nei bambini più grandi.
Nei pazienti con mutazioni omozigoti o eterozigoti composti di GTPCH1, può essere necessaria un’ulteriore integrazione con BH4 e il precursore della serotonina (5-idrossitriptofano).
Poiché i pazienti con malattia di Segawa hanno una risposta drammatica alla levodopa, tutti i bambini che presentano distonia devono essere sottoposti a uno studio con questo farmaco.
Quali sono gli effetti avversi associati a ciascuna opzione di trattamento?
Gli effetti collaterali di carbidopa / levodopa comprendono sonnolenza, nausea / vomito, ortostasi, discinesia e allucinazioni.
Gli effetti collaterali del trihexyphenidyl includono secchezza delle fauci, nausea, stitichezza, sonnolenza.
Quali sono i possibili risultati della distonia DOPA-reattiva?
I pazienti con buone risposte alla levodopa in genere continuano ad avere un decorso stabile senza effetti avversi a lungo termine, come il “fenomeno on-off” osservato nella malattia di Parkinson.
Sebbene le remissioni spontanee siano rare, dopo diversi anni di trattamento, è stata suggerita una sospensione lenta per valutare la necessità di una terapia a lungo termine.
Che cosa causa questa malattia e quanto è frequente?
La presentazione è tipicamente nella prima decade di vita. La condizione colpisce le femmine più dei maschi (4:1 in alcune serie). È ereditato in un modello autosomico dominante.
La mutazione rilevante è nel gene GTPCH1 sul cromosoma 14, che codifica GTP cicloidrolasi 1. Nuove mutazioni sono comuni e la penetranza clinica è incompleta
Nelle famiglie si è verificata un’espressività variabile.
In che modo questi patogeni/geni/esposizioni causano la malattia?
GCH1 codifica GTP cicloidrolasi 1, che catalizza la sintesi di tetraidrobiopterina. La tetraidrobiopterina è un cofattore critico per la tirosina idrolasi, che è l’enzima limitante la velocità nella sintesi della dopamina, e molti altri enzimi coinvolti nella sintesi di ammine biogeniche.
Quali sono le prove?
Gordon, N. “Malattia di Segawa: distonia dopa-reattiva”. Int J Clin Pract. vol. 62. 2008. pp. 943-6.
Asmus, F, Gasser, T. “Distonia-plus sindromi”. Eur J Neurol. vol. 17. 2010. pp. 37-45.
Segawa, M. “Distonia progressiva ereditaria con marcata fluttuazione diurna”. Cervello Dev. vol. 33. 2011. pp. 195-201.
Controversie in corso riguardanti eziologia, diagnosi, trattamento
Un’interessante domanda scientifica è perché la delezione della dopamina nella malattia di Segawa causa distonia, mentre negli individui più anziani di solito si traduce in sintomi parkinsoniani. Una potenziale spiegazione è un effetto dopaminergico differenziale sui componenti striosomiali e della matrice dello striato. Inoltre, sebbene BH4 sia anche un cofattore per triptofano idrossilasi e fenilalanina idrossilasi, il suo effetto primario sulla tirosina idrossilasi è probabilmente dovuto ad una maggiore affinità per questo enzima.