Il Significato Prognostico della Capacità Inspiratoria in Ipertensione Arteriosa Polmonare

Abstract

Background: i Pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH), presente con un’alterata capacità inspiratoria (IC), che riflette iperinsufflazione dinamica (DH) che porta a vincoli meccanici e l’eccessiva ventilatoria domanda, in particolare durante l’esercizio, con conseguente exertional dispnea. Obiettivo: Valutazione delle conseguenze a lungo termine di IC e DH alterati negli IPA. Metodi: 50 pazienti con PAH di nuova diagnosi sono stati reclutati prospetticamente. Tutti i pazienti sono stati valutati mediante cateterismo cardiaco destro, test a 6 minuti a piedi (6MWD), test di funzionalità polmonare e di esercizio cardiopolmonare, inclusa la valutazione dell’IC. Risultati: 37 pazienti con PAH idiopatica e 13 pazienti con condizioni associate a PAH (29 donne; età media 51,6 ± 15,1 anni; Organizzazione Mondiale della Sanità, classe OMS, 2,7 ± 0,6) hanno presentato una pressione arteriosa polmonare media di 42,8 ± 15.9 mm Hg e resistenza vascolare polmonare (PVR) di 737,2 ± 592,8 dyn*s/cm5. L’IC medio a riposo era 87,2 ± 17,3% pred. L’analisi di Kaplan-Meier ha rivelato che i pazienti con un IC a riposo > 89% pred. ha avuto una sopravvivenza a 5 anni significativamente migliore rispetto a quelli con valori più bassi (94.1 vs. 75.1%; log-rank p = 0.036). L’analisi univariata ha identificato IC a riposo (%pred.) come predittore di sopravvivenza con un hazard ratio (HR) di 5,05 (intervallo di confidenza al 95%, CI, 0,97-26,24, p = 0,054). Nell’analisi multivariata comprendente PVR, classe OMS, 6MWD e picco di assorbimento di ossigeno come covariate, l’IC a riposo è rimasto un predittore indipendente di sopravvivenza (HR: 8,06, IC al 95% 0,92-70,34; p = 0,059). DH espresso come ΔIC o iperinflazione statica espressa come IC / capacità polmonare totale a riposo non ha rivelato alcun significato prognostico. Conclusione: Nei pazienti con PAH, l’IC a riposo ha un significato prognostico al momento della diagnosi.

© 2014 S. Karger AG, Basilea

Introduzione

L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è caratterizzata da rimodellamento vascolare polmonare progressivo e disfunzione ventricolare destra che porta all’insufficienza cardiaca destra . Nella maggior parte dei pazienti, il primo sintomo è la dispnea da sforzo che porta a una ridotta capacità di esercizio, che a sua volta influisce in modo drammatico sulla qualità della vita nei pazienti con PAH . In passato, la valutazione dei fattori prognostici ha identificato diversi parametri relativi alla capacità di esercizio dei pazienti con PAH, come il test 6-min walking distance (6MWD), peak oxygen uptake (picco VO2) o l’equivalente ventilatorio per l’anidride carbonica nei pazienti con PAH .

Recentemente, anomalie nella meccanica respiratoria rilevate durante il test di esercizio cardiopolmonare (CPET) sono state descritte in pazienti con PAH, principalmente in un sottogruppo di pazienti con PAH idiopatica ma anche in pazienti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica . Un’alterata capacità inspiratoria (IC) a riposo, con una diminuzione dinamica durante l’esercizio accompagnato da un aumento del volume polmonare espiratorio e dalla restrizione del volume mareale (VT) è nota come iperinflazione dinamica (DH) ed è stata descritta in circa il 60% dei pazienti con PAH differenziando i cosiddetti “iperinflatori” dai “non iperinflatori”. Le cause della compromissione della meccanica respiratoria nei pazienti con PAH non sono completamente comprese, ma possibili spiegazioni includono l’ostruzione delle vie aeree periferiche dovuta alle forze meccaniche che agiscono sulle vie aeree periferiche dalle arterie polmonari precapillari dilatate o eventi infiammatori locali .

Finora, l’impatto prognostico di un IC alterato a riposo è stato meglio descritto in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). L’IC previsto a riposo (%pred.) e l’IC in relazione alla capacità polmonare totale (TLC) a riposo ha dimostrato di prevedere la mortalità per tutte le cause e respiratorie . Inoltre, è stato dimostrato che questi parametri erano piuttosto correlati alla dispnea da sforzo e all’intolleranza all’esercizio rispetto ai parametri derivati dalle misurazioni statiche della funzione polmonare . La misurazione dell’IC può essere eseguita in modo affidabile registrando loop flusso-volume a riposo e al massimo esercizio durante la CPET di routine, e quindi può essere identificato un sottogruppo specifico di pazienti con PAH con compromissione della meccanica respiratoria .

Pertanto, abbiamo ipotizzato che IC e DH potrebbero essere fattori prognostici nella PAH.

Pazienti e metodi

Abbiamo valutato prospetticamente una coorte di pazienti con PAH presso il Centro di ipertensione polmonare (Dipartimento di Medicina Interna, Ospedale universitario di Giessen) di Giessen, Germania, tra marzo 2007 e luglio 2009 che sono stati seguiti fino a maggio 2013. Il Comitato Etico della Facoltà di Medicina dell’Università di Giessen ha approvato lo studio (approvazione n.113/11). Solo i pazienti con PAH di nuova diagnosi alla prima presentazione al nostro centro dove arruolati in questo studio. Sulla base del rilevamento di DH in un gruppo eterogeneo di pazienti con ipertensione polmonare pretrattata (PH) nel 2007, l’attuale studio è stato pianificato per seguire prospetticamente i pazienti del gruppo 1 PAH inizialmente naive alla terapia .

Pazienti con PH classificati nel gruppo 2-5 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) con una storia di fumo ≥10 anni di confezione e evidenza significativa di un pattern ventilatorio ostruttivo e/o restrittivo, volume espiratorio forzato in 1 s (FEV1)/capacità vitale ≤70% e/o TLC ≤80% pred. sono stati esclusi dallo studio. Inoltre, sono stati esclusi i pazienti che non erano in grado di sottoporsi a CPET con misurazione dell’IC al momento della presentazione iniziale e i pazienti privi di dati di follow-up.

Tutti PAH pazienti sono stati diagnosticati secondo le attuali linee guida e sono stati inclusi quando la diagnosi di gruppo 1 PAH è stato confermato da destra cateterizzazione cardiaca basato su una media la pressione arteriosa polmonare (mPAP) ≥25 mm Hg, un arteriosa polmonare cuneo di pressione (PAWP) <15 mm Hg e la resistenza vascolare polmonare (PVR) ≥240 dyn*s/cm, e l’esclusione di malattie concomitanti, non è compatibile con la diagnosi di PAH .

Tutti i pazienti con PAH arruolati sono stati sottoposti a un test di funzionalità polmonare, CPET e cateterismo cardiaco destro, e sono stati valutati la classificazione funzionale dell’OMS, i livelli di 6MWD e di peptide natriuretico cerebrale (BNP).

I test di funzionalità polmonare sono stati eseguiti secondo le attuali raccomandazioni e sono stati presentati come percentuali dei valori normali previsti secondo le linee guida della European Respiratory Society (Masterscreen Body®, ViaSys Healthcare®; Jaeger). L’IC previsto è stato calcolato come TLC previsto meno capacità residua funzionale prevista, come descritto in precedenza .

Abbiamo eseguito un CPET incrementale limitato ai sintomi (Vmax 229®, Carefusion®) secondo le attuali raccomandazioni utilizzando un cicloergometro in posizione semisupina con un riscaldamento iniziale di 2 min, seguito da aumenti di 30 W ogni 2 min fino alla fine dell’esercizio, sia a causa di sintomi limitanti l’esercizio da parte del paziente o perché sono stati raggiunti i punti finali . Ai pazienti è stato chiesto di esercitare fino al loro limite individuale. La misurazione dell’IC è stata eseguita due volte a riposo e una volta durante l’esercizio massimo, mentre il valore medio di entrambe le misurazioni a riposo è stato utilizzato nello studio. Le manovre IC sono state eseguite e analizzate come descritto in dettaglio in precedenza .

La DH è stata definita come una diminuzione dell’IC (ΔIC) durante l’esercizio massimo ≥150 ml, che è stata precedentemente convalidata per i pazienti con BPCO . Per ulteriori analisi, la popolazione di pazienti è stata separata per ∆IC e dicotomizzata ad un valore ≥-150 ml per caratterizzare iperinflatori e non iperinflatori. L’iperinflazione statica è stata valutata da IC a riposo come percentuale di TLC (IC/TLC) .

Dopo l’arruolamento dei pazienti nello studio, è stato iniziato il trattamento con terapie vasoattive polmonari secondo le attuali linee guida . I dati di follow-up sono stati recuperati dal database locale di IPA, mentre i pazienti sono stati seguiti di routine ogni 3-6 mesi. Il peggioramento clinico è stato definito come la necessità di iniziare ulteriori terapie specifiche per la PAH, peggioramento della funzione cardiaca destra, riduzione della 6MWD di >20% rispetto ai valori basali, peggioramento della classe funzionale, trapianto o morte per tutte le cause.

I dati sono espressi come media ± SD per parametri normalmente distribuiti, o come mediane e intervalli interquartili. Il test t a 2 code o il test Mann-Whitney U è stato utilizzato per verificare le differenze tra i gruppi, a seconda dei casi. Le analisi di Kaplan-Meier con log-rank test sono state utilizzate per valutare le differenze nella sopravvivenza a seconda della valutazione iniziale di IC e DH. I modelli di regressione Cox univariata e multivariata sono stati utilizzati per valutare predittori indipendenti per la sopravvivenza a lungo termine. p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo; per i confronti tra gruppi, è stata presa in considerazione la correzione Bonferroni per test multipli. Per l’analisi di sopravvivenza, i pazienti sono stati separati alla mediana dell’IC a riposo o ad un valore di -150 ml di ΔIC. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando SPSS, versione 21.0 (IBM, Armonk, N. Y., USA).

Risultati

Abbiamo incluso 50 pazienti con PAH (29 donne e 21 uomini): 37 pazienti con PAH idiopatica, 9 pazienti con PAH associata a malattie del tessuto connettivo, 2 pazienti con ipertensione portopolmonare e 2 pazienti con PAH dovuta a cardiopatia congenita. Pazienti presentati con un’età media di 51,6 ± 15,1 anni e un indice di massa corporea (BMI) di 26 ± 4,6. I pazienti hanno mostrato un pH precapillare con un mPAP di 42,8 ± 15,9 mm Hg, PAWP di 7,9 ± 3,2 mm Hg e PVR gravemente aumentato di 737,2 ± 592,8 dyn*s/cm5 mentre la classe funzionale dell’OMS era di 2,7 ± 0,6. I livelli di BNP erano elevati a 125,3 ± 158,6 pg / ml. I test di funzionalità polmonare non hanno rivelato anomalie ventilatorie ostruttive o restrittive significative a parte il flusso espiratorio forzato al 50% di FVC (FEF50) e al 25% (FEF25; % pred.), che sono stati ridotti, indicando una piccola malattia delle vie aeree. La capacità di esercizio è stata notevolmente ridotta con un picco VO2 di 13,7 ± 5,1 ml * kg-1min-1 (50,8 ± 15,3% pred.) e un 6MWD di 412 ± 112 m (tabella 1). Le misurazioni di IC hanno rivelato un IC medio a riposo di 87,2 ± 17,3% pred. con una diminuzione dal riposo all’esercizio massimo di -104 ± 320 ml (ΔIC).

ventuno pazienti PAH esposto significativa iperinflazione con ΔIC ≥150 ml (media ΔIC di -386 ± 235 ml), mentre il 29 pazienti hanno presentato un nonhyperinflation modello (ΔIC di 100 ± 201 ml; p < 0.001). La funzione polmonare clinica e i parametri emodinamici non differivano significativamente tra iperinflatori e non iperinflatori a parte IC / TLC (tabella 2).

Pazienti con IC mediano a riposo > 89% pred. ha mostrato un FEV1 significativamente più alto, IC / TLC a riposo e TLC mentre la diminuzione dell’IC dal riposo all’esercizio massimo di -190 ± 330 ml non è stata significativa rispetto a un IC ≤89% pred. a riposo (ΔIC, p = 0,07). BMI e parametri funzionali ed emodinamici non differivano (tabella 1).

Analisi di sopravvivenza

I pazienti sono stati seguiti per un periodo fino a 74 mesi durante il quale 8 pazienti sono deceduti. I tempi di sopravvivenza complessivi a 1, 3 e 5 anni sono stati rispettivamente 96,0, 91,3 e 84,7%. In confronto, i pazienti deceduti hanno mostrato una capacità di esercizio significativamente ridotta con una diminuzione di 6MWD, picco VO2 e tasso di lavoro del ciclo incrementale di picco (Wpeak), tuttavia, non sono state evidenti differenze nei parametri IC, funzione polmonare ed emodinamica (tabella 3).

Quando dicotomizzate presso la mediana di sopravvivenza Kaplan-Meier trame rivelato un significativamente migliore sopravvivenza a 5 anni per i pazienti che hanno un IC a riposo ≥89% pred. rispetto a quelli con un IC inferiore a riposo (94.1 vs. 75.1%; log-rank p = 0.036; fig. 1). Inoltre, in pazienti con IC a riposo ≤89% pred., la mortalità era aumentata di 5 volte, mentre l’IC a riposo era un predittore di mortalità per tutte le cause con un hazard ratio (HR) di 5,05 (intervallo di confidenza al 95%, IC, per HR 0,97-26,24; p = 0,054). Quando l’età e il sesso sono stati aggiunti al modello di regressione di Cox, l’IC a riposo è rimasto un predittore indipendente di sopravvivenza (HR 9,06, IC al 95% per HR 1,23-66,65; p = 0,03).

Ulteriori analisi di regressione Cox multivariata, tra cui PVR, classe OMS, picco 6MWD e VO2, come covariate hanno rilevato IC a riposo come significativamente correlato alla sopravvivenza (p = 0,059; HR 8,06, IC al 95% per HR 0,92-70,34).

ΔIC non è riuscito ad aggiungere alcun valore prognostico significativo. I diagrammi di sopravvivenza di Kaplan-Meier non hanno rivelato alcuna differenza statistica in ΔIC quando dicotomizzato a -150 ml (fig. 2). Regressione di Cox con ΔIC come variabile continua (p = 0,665; HR 1,01, IC al 95% per HR 0,964-1,06) e quando dicotomizzato (p = 0,65; HR 1.4, 95% CI per HR 0.33-6.07) né ha mostrato alcun potere predittivo. Inoltre, l’IC / TLC a riposo non ha rivelato alcun valore prognostico significativo (dati non mostrati). Non sono state mostrate differenze riguardo al peggioramento clinico per IC, IC / TLC a riposo e ΔIC quando analizzati dicotomizzati o come covariati continui (dati non mostrati).

Discussione

Nei pazienti con PAH, un pattern respiratorio alterato con un IC leggermente ridotto a riposo e DH durante il massimo esercizio fisico può contribuire all’intolleranza all’esercizio e alla dispnea, come recentemente descritto .

Circa il 60% dei pazienti con PAH presenta un’ostruzione subclinica del flusso d’aria periferico, che porta a un “air trapping” dinamico noto come DH durante l’esercizio massimo . Nel presente studio, abbiamo misurato IC durante CPET in pazienti con PAH naïve alla terapia per valutare IC e DH come fattori prognostici.

Il gruppo di studio era composto da pazienti con PAH (WHO 1), che avevano per lo più PAH idiopatica in uno stadio avanzato della malattia (WHO 2,7 ± 0,6). Per definizione, questi pazienti non presentano un pattern restrittivo o ostruttivo significativo nei test di funzionalità polmonare. La variazione media dell’IC durante l’esercizio massimo è stata di -104 ± 320 ml nell’intera popolazione dello studio. La ripetibilità delle misurazioni IC durante CPET per stimare il DH nei pazienti con BPCO è stata dimostrata in precedenza e nonostante la mancanza di dati per i pazienti con PAH, non assumiamo alcuna differenza nella ripetibilità e affidabilità.

In contrasto con Laveneziana et al. , una diminuzione significativa in IC > 150 millilitri è stata esibita dal 42% dei pazienti di PAH. Questa discrepanza è spiegata da differenze metodologiche: mentre il nostro studio ha definito DH a una soglia di > 150 ml, Laveneziana et al. definito DH come qualsiasi diminuzione di IC durante l’esercizio. Sebbene non esistano dati convalidati per un valore soglia di DH per i pazienti con PAH, Laveneziana et al. utilizzare un DH medio di -150 ± 460 ml nel gruppo di iperinflazione della PAH che è significativamente associato alla dispnea da sforzo e, pertanto, abbiamo ipotizzato che l’importante diminuzione clinica dell’IC durante l’esercizio fisico sia ≥150 ml, come convalidato per i pazienti con BPCO . Nella nostra popolazione di pazienti, non sono state evidenti differenze significative tra iperinflatori e non iperinflatori per quanto riguarda la funzionalità polmonare clinica e i parametri emodinamici, il che è in linea con i risultati di Laveneziana et al. .

Nei pazienti con IPA, l’IC a riposo è leggermente ma significativamente ridotta rispetto ai controlli sani . Nel nostro studio, i pazienti con IC a riposo > 89% pred. ha mostrato un calo più forte ma non significativo dell’IC durante l’esercizio rispetto all’IC a riposo ≤89% pred. Pazienti con IC ≤89% pred. possono essere ulteriormente limitati nella loro capacità di esercizio, come riflesso da una ridotta IC/TLC a riposo e dal successivo vincolo di espansione VT – non solo durante l’esercizio ma anche a riposo – che indica una grave compromissione dei meccanismi respiratori in questo sottogruppo di pazienti. Si può ipotizzare che l’IC ridotto sia un indicatore di diminuzione della ventilazione durante l’esercizio e quindi influenzi il VO2 massimo, come è stato suggerito nei pazienti con BPCO .

È importante sottolineare che il presente studio indica per la prima volta che l’IC a riposo è un predittore della mortalità per tutte le cause nei pazienti con PAH. Abbiamo scoperto che i pazienti PAH con IC a riposo > 89% pred. aveva una prognosi significativamente migliore a lungo termine (sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni) rispetto ai pazienti che presentavano un IC iniziale ≤89% pred. Abbiamo calcolato un aumento del 5% della sopravvivenza per unità di aumento dell’IC a riposo. Pertanto, un IC a riposo ≤89% pred. è associato a una mortalità per tutte le cause 5 volte superiore. È interessante notare che ΔIC e il rapporto IC / TLC a riposo, che esprimono sia DH che iperinflazione statica, non hanno rivelato alcun significato prognostico. Confermando i dati pubblicati in precedenza, sono stati osservati livelli significativamente più bassi di picco VO2, Wpeak e 6MWD in pazienti deceduti durante il follow-up (tabella 3).

Nei pazienti con BPCO, il rapporto IC/TLC e IC a riposo sono potenti parametri prognostici ben segnalati di mortalità respiratoria per tutte le cause e malattia specifica, nonché l’insorgenza di esacerbazioni che richiedono il ricovero in ospedale .

Nella BPCO, valori soglia per IC a riposo ≤80% pred. e per IC/TLC a riposo ≤25% sono stati identificati come indicatori prognostici. Valori più bassi indicano iperinflazione più grave nei pazienti con BPCO, che è in contrasto con il nostro studio sui pazienti con PAH, che ha presentato un valore di soglia più alto per IC a riposo .

Sorprendentemente, a nostra conoscenza, nessuno studio attuale nella BPCO descrive il trapping dinamico dell’aria misurato come ΔIC come fattore prognostico.

Cosa aggiunge questa osservazione alla nostra comprensione dei meccanismi respiratori nella PAH? La causa del pattern respiratorio alterato nella PAH con IC ridotto a riposo e DH è attribuita all’ostruzione delle vie aeree polmonari periferiche subcliniche e alla debolezza muscolare inspiratoria ed espiratoria nella malattia grave . Inoltre, un IC significativamente ridotto a riposo e diminuzione durante l’esercizio associato a ridotta capacità funzionale è stato notato anche in pazienti con insufficienza cardiaca cronica . Rispetto ai pazienti con PAH, la limitazione del flusso espiratorio nell’insufficienza cardiaca cronica era addirittura assente a riposo, ma il flusso espiratorio diminuiva durante l’esercizio. Ciò è supportato dai nostri dati che indicano una piccola malattia periferica delle vie aeree con ridotta FEF50 e FEF25 nell’intero gruppo di studio e una diminuzione più pronunciata, anche se non statisticamente significativa, nel sottogruppo degli iperinflatori. Tuttavia, la principale limitazione dell’intolleranza all’esercizio nei pazienti con PAH è dovuta alla compromissione dell’emodinamica polmonare, mentre la DH o una ridotta IC a riposo sono solo ulteriori fattori che contribuiscono.

Il nostro studio prospettico non è riuscito a dimostrare le conseguenze a lungo termine del DH per quanto riguarda il tempo di peggioramento clinico e la sopravvivenza globale. Solo il modello respiratorio alterato, che è stato visualizzato da IC a riposo, ha un impatto sulla sopravvivenza globale. L’utilità dell’IC a riposo come fattore prognostico è, quindi, probabilmente piccola e probabilmente riflette un sottogruppo di pazienti con PAH con mancanza di respiro a causa di uno stato generale avanzato di malattia. Questo sottogruppo di pazienti può essere facilmente identificato da CPET con misurazioni delle manovre IC a riposo e durante l’esercizio massimo. Anche se non significativo, pazienti con PAH con IC a riposo ≤89% pred. tendono a dimostrare un’ulteriore compromissione dell’emodinamica polmonare e dello stato funzionale. Ulteriori misurazioni dell’IC a riposo durante la CPET possono facilmente identificare i pazienti con PAH a rischio in aggiunta ai fattori prognostici già stabiliti derivati dalla CPET.

Le limitazioni di questo studio includono la piccola popolazione di pazienti in un singolo studio centrale, un bias di selezione, che è stato rivelato dalla migliore sopravvivenza a lungo termine nel nostro gruppo di studio selezionato, e troppo pochi casi nella nostra coorte per eseguire l’analisi multivariata. Non siamo stati in grado di distinguere tra morti correlate al PH e non correlate al PH a causa delle piccole dimensioni del gruppo di studio. Poiché solo 8 pazienti di questa coorte sono morti, l’analisi della curva caratteristica di funzionamento del ricevitore ha avuto un potere statistico molto basso; pertanto, la conferma dei nostri dati da analisi future in coorti di pazienti più grandi è obbligatoria.

In conclusione, questo è il primo studio a valutare l’IC come fattore prognostico nei pazienti con PAH. IC a riposo ha dimostrato significato prognostico in un sottogruppo di pazienti con PAH con un aumento del 5% della sopravvivenza per un aumento dell ‘ 1% di IC, mentre DH non è riuscito a fungere da fattore prognostico. Per la valutazione del DH come predittore indipendente della mortalità, sono necessari studi futuri in gruppi di pazienti più ampi.

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