Immunologia nutrizionale: funzione delle cellule natural killer e loro modulazione da parte del resveratrolo per la prevenzione e il trattamento del cancro

Il sistema immunitario innato è conservato tra i vertebrati ed è già funzionalmente presente alla nascita. I membri cellulari del sistema immunitario innato umano sono diversi leucociti come monociti, eosinofili, neutrofili, basofili, cellule dendritiche e cellule natural killer (NK). Altri membri non cellulari del sistema immunitario innato sono il sistema del complemento e un gran numero di citochine secrete come risposta infiammatoria a qualsiasi dato trigger. Così il sistema immunitario innato forma uno scudo protettivo complesso ed efficace contro le infezioni ma anche la trasformazione maligna e il cancro, rispettivamente. È interessante notare che diversi composti naturali come il resveratrolo influenzano fortemente la risposta immunitaria e, ad esempio, modulano l’attività delle cellule NK. Pertanto, la modulazione del sistema immunitario innato da parte di composti derivati dalla nutrizione ha un impatto importante e prezioso sulla salute. A causa del forte legame tra nutrizione e cancro, il campo dell’immunologia nutrizionale indaga intensamente le sostanze immunomodulanti presenti o addirittura arricchite negli alimenti per la prevenzione e il trattamento del cancro.

Cellule NK e risposta immunitaria

Le cellule NK sono state identificate per la prima volta nel 1975 per la loro capacità di lisare le cellule tumorali in vitro senza previa sensibilizzazione immunitaria e comprendono circa il 15% di tutti i linfociti circolanti . La loro principale importanza risiede nella difesa precoce dell’ospite contro le cellule sia allogene che autologhe dopo l’infezione da virus, infezione da batteri o parassiti o contro le cellule maligne trasformate . Lo sviluppo delle cellule NK avviene principalmente nell’ambiente del midollo osseo (BM): sono derivati da cellule staminali ematopoietiche che successivamente si differenziano in progenitori linfoidi comuni, che infine si sviluppano in progenitori NK/T, da cui le cellule NK sono derivate per tutta la vita . Il loro sviluppo del lignaggio è caratterizzato dall’acquisizione sequenziale di recettori di superficie e funzioni effettrici . Oltre a BM e sangue, le cellule NK si trovano anche nei tessuti periferici tra cui fegato, cavità peritoneale e placenta . Le cellule NK umane sono ampiamente definite come linfociti CD3− CD56+ (CD3: Co-recettore delle cellule T; CD56: molecola di adesione delle cellule neurali (NCAM)) e sono ulteriormente distinte in cellule NK CD56bright (~10% delle cellule NK umane) e CD56dim (~90% delle cellule NK umane). Le cellule CD56dim NK esprimono alti livelli di recettore Fcy III (FcyRIII, CD16) che mediano la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e le cellule CD56bright NK mostrano meno o nessuna espressione CD16 . Per sconfiggere i loro bersagli le cellule NK sono, dopo una precedente attivazione da parte delle citochine, in grado di stravaso e infiltrazione nei tessuti interessati . L’uccisione delle cellule bersaglio viene eseguita attraverso diversi meccanismi (Fig. 1). In primo luogo, le cellule NK formano le cosiddette sinapsi immunitarie (interfaccia dinamica formata tra una cellula NK e una cellula bersaglio). In secondo luogo, le cellule NK rilasciano granuli citoplasmatici, organelli contenenti proteine come perforina (Prf1), il membro della famiglia saposina-like granulysin, e serin-proteasi chiamati granzymes come granzyme B (GzmB) per fendere ad esempio diversi pro-caspasi, che poi sono in grado di innescare l’apoptosi nella cellula bersaglio . Inoltre, l’espressione di membri della famiglia del fattore di necrosi tumorale (TNF) come il ligando FAS (FASL), il TNF e il ligando induttore dell’apoptosi correlata al TNF (TRAIL) sono in grado di indurre l’apoptosi delle cellule tumorali dopo la formazione di sinapsi immunitarie. TRAIL può legarsi a diversi recettori della morte (DR), due dei quali sono agonistici (DR4 (TRAIL-R1) e DR5 (TRAIL-R2)) e indurre apoptosi, e due dei quali sono antagonisti (decoy receptor 1 (DcR1, TRAIL-R3) e DcR2 (TRAIL-R4)) e non può indurre apoptosi. Un’altra possibilità di agire contro le cellule bersaglio è la secrezione di un certo numero di citochine effettrici come interferone-γ (IFN-γ), fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) e interleuchina (IL) come IL-5, IL-10 o IL-13 dopo aver raggiunto stadi distinti di differenziazione delle cellule NK (Fig. 1). Inoltre, le cellule NK secernono una varietà di chemochine tra chemochine motivo C-C ligando 2 (CCL2, monociti-chemoattractant protein (MCP)-1), CCL3 (proteina infiammatoria macrofagica (MIP)-1α), CCL4 (MIP-1 β), CCL5 (regolato al momento dell’attivazione, T-cellula normale espresso e secreto (RANTES)), chemochine X-C motif ligando 1 (XCL1, lymphotactin), e chemochine C-X-C motif ligando 8 (CXCL8, IL-8) per colocalize con altre cellule del sistema immunitario come le cellule dendritiche nelle aree di infiammazione (Fig. 1) . Con una vasta gamma di recettori di riconoscimento del modello (PRRs), diversi tipi di cellule immunitarie possono identificare specificamente i modelli molecolari associati all’agente patogeno (PAMPs) conservati, che sono presenti esclusivamente su microbi come virus, batteri, parassiti e funghi. I membri delle principali famiglie di PRR sono i recettori Toll-like transmembrana (TLR), i recettori lectinici di tipo C (CLRs), i recettori del dominio di oligomerizzazione del nucleotide citoplasmatico (NOD)-like (NLRs) e i recettori inducibili del gene I (RIG-I) dell’acido retinoico dell’RNA helicase (RLRs). Pertanto, può essere attivata una segnalazione intracellulare che induce successivamente l’espressione di geni coinvolti nella risposta infiammatoria e/o immunitaria per reclutare, ad esempio, cellule fagocitiche e molecole effettrici nel sito di infezione. Le celle NK esprimono PRR diversi come TLR, NLR e RLR. Rispondono direttamente ai PAMPs in un ambiente appropriato in presenza di citochine come IL-2, IL-12, IL-15 o IL-18. Pertanto, le cellule NK attivate producono IFN-γ, GM-CSF o TNF-α o rilasciano granuli citotossici diretti verso una cellula bersaglio. Se una cellula NK rimane silenziosa o esegue la sua capacità di uccidere su cellule maligne dipende dall’equilibrio dinamico degli eventi di stimolazione di due principali classi strutturali di recettori di superficie delle cellule NK, i recettori simil-immunoglobulinici delle cellule killer (KIRs) e i recettori della famiglia lectina di tipo C, che inibiscono e/o attivano le cascate di segnalazione (Fig. 1). Alcuni dei recettori attivanti umani come diversi KIRs o recettori naturali di citotossicità (NCRs) come NKp30, NKp44, NKp46 e NKp80 trasmettono il segnale di attivazione tramite percorsi dipendenti dalla tirosina chinasi della proteina. Pertanto, diverse proteine adattatrici transmembrana comprendono da uno a tre immunorecettori citoplasmatici motivi di attivazione a base di tirosina (ITAM) costituiti da una sequenza amminoacidica di consenso con tirosine e leucine . Dopo la fosforilazione, gli ITAM fungono da siti di attracco per altre chinasi per superare ulteriormente la segnalazione. Ulteriori segnali di attivazione possono anche essere mediati attraverso i recettori, che sono noncovalentemente associati ad altre proteine adattatrici, che non contengono ITAM . Per antagonizzare l’attivazione delle cellule NK, sono presenti recettori superficiali inibitori come diversi KIRS negli esseri umani, che agiscono attraverso percorsi dipendenti dalla tirosina fosfatasi proteica . Ospitano immunorecettori a base di tirosina motivi inibitori (ITIMs) nei loro domini citoplasmatici, che possono reclutare tirosina fosfatasi come Src-homology 2 domain (SH2)-contenente SHP-1 o SHP-2. L’equilibrio dello stato di fosforilazione di diverse molecole di segnalazione che sono bersagli per entrambi i membri della famiglia Syk di proteine tirosin chinasi zeta-catena associata protein chinasi 70/SYC (ZAP70/SYC), SHP-1, SHP-2 proteine fosfatasi, e il suo spostamento da un lato o l’altro è quindi cruciale per il comportamento delle cellule NK. I ligandi per i recettori inibitori sono molecole polimorfiche di classe I del complesso di istocompatibilità maggiore (MHC). I recettori KIR legano i gruppi di alleli HLA-A, HLA-B e HLA-C, mentre HLA-E è riconosciuto da CD94-NKG2A.

Cancro e attività delle cellule NK

Alcune cellule tumorali mancano o downregulate una o più molecole MHC di classe I e / o upregulate ad esempio ligandi NKG2D (NKG2DL) come le glicoproteine superficiali inducibili MHC classe I-catena correlata A e B (MICA e MICB), e quindi non forniscono stimolazione inibitoria sufficiente o insufficiente . Questo cosiddetto riconoscimento “auto-mancante” consente alle cellule NK di rilevare e distruggere le cellule trasformate o allogeniche discriminandole dalle normali cellule ospiti (Fig. 1) . Sfortunatamente, i pazienti oncologici hanno spesso cellule NK funzionalmente compromesse e quindi una risposta immunitaria antitumorale ostacolata . Pertanto, l’applicazione di composti farmacologici che migliorano la funzione delle cellule NK e / o ripristinano la sorveglianza immunitaria fa parte delle attuali strategie antitumorali e dei regimi di trattamento. I farmaci immunomodulatori come talidomide e lenalidomide aumentano la citotossicità nel mieloma multiplo e aumentano la quantità di cellule NK del sangue periferico . Chemioterapici come melfalan, etoposide e doxorubicina, o l’inibitore del proteasoma bortezomib innescano l’upregulation dei ligandi attivanti per i recettori NKG2D e la molecola accessoria DNAX-1 (DNAM-1) sulle cellule del mieloma multiplo, sensibilizzandole così all’uccisione mediata dalle cellule NK . In linea, bortezomib a basse concentrazioni inibisce la proliferazione nel carcinoma epatocellulare con un aumento simultaneo dell’espressione di MICA / B. Soprattutto, un gran numero di citochine come IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23 e interferoni di tipo I (IFN-α, IFN-β) sono studiati per il loro potenziale di modulazione verso l’attività cellulare NK . IL-2 e IL-15 sono comunemente necessari per espandere le cellule NK donatrici in vitro nella terapia di trasferimento adottivo per stimolare la proliferazione nella periferia . Questa attivazione porta ad un’elevata espressione della TRACCIA legata alla membrana rispetto alle cellule non stimolate . IL-2 è approvato dalla FDA per il trattamento del cancro renale metastatico e del melanoma maligno avanzato . Mentre l’applicazione sottocutanea a basso dosaggio a lungo termine di IL-2 sembra essere associata a un profilo tollerabile di effetti collaterali, l’uso sistemico di IL-2 in dosi elevate può causare gravi effetti collaterali come la sindrome da perdita vascolare (VLS) e altre tossicità . Da notare, diversi composti naturali influenzano fortemente la risposta immunitaria e soprattutto modulano l’attività delle cellule NK mentre contemporaneamente mostrano profili di tossicità favorevoli. Il resveratrolo, somministrato quotidianamente a volontari sani in dosi orali fino a 5 g per un periodo di 29 giorni, ha dimostrato di essere sicuro senza gravi reazioni avverse, come dimostrato da analisi cliniche, biochimiche o ematologiche .

Resveratrolo una dieta a base vegetale

Il polifenolo vegetale lipofilo naturale resveratrolo è stato isolato per la prima volta nel 1939 dalle radici dell’elleboro bianco Veratrum grandiflorum O. Loes di Takaoka . Da allora, il resveratrolo è stato estratto da oltre 100 piante diverse, alcune delle quali servono come fonti alimentari umane comuni come uva (vino, succo d’uva), arachidi, soia, luppolo e bacche come mirtilli e mirtilli rossi. Il resveratrolo appartiene alla sottoclasse del polidrossistilbene dei polifenoli vegetali ed esiste come due isomeri, cis – (Z) e trans-(E) (Fig. 2 bis e b). Il doppio legame stirenico può subire isomerizzazione durante l’irradiazione UV dalla forma trans-cis . Nel piceide glicosidico naturale una porzione di glucosio è legata al cis o al trans-resveratrolo tramite un legame 3-O-β-D-glicosidico, in modo che esistano anche due isomeri piceidi (Fig. 2 quater). Nelle piante il resveratrolo serve come fitoalessina (antibiotico vegetale) prodotto in risposta a infezioni fungine, lesioni o irradiazione UV, specialmente in viti , pini e legumi. Il resveratrolo ha guadagnato l’attenzione pubblica associata al “paradosso francese”, una frase che descrive il fatto che il tasso di mortalità per malattia coronarica (CHD) in Francia è inferiore rispetto al resto d’Europa e negli Stati Uniti nonostante una dieta tradizionalmente ricca di grassi saturi e concentrazioni di colesterolo plasmatico simili. Tuttavia, i tassi di mortalità francesi da CHD assomigliano più ai rapporti del Giappone o della Cina . I dati corrispondenti sono stati acquisiti durante il progetto MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease) organizzato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) negli anni ‘ 80 per monitorare le malattie cardiovascolari e determinare i corrispondenti fattori di rischio in 21 paesi in tutto il mondo. Come possibile spiegazione di ciò è stato suggerito il consumo di vino rosso in Francia con il suo contenuto di resveratrolo relativamente alto su base regolare . Infatti, la Francia ha avuto il più alto consumo annuo pro capite di vino in tutto il mondo durante il periodo di acquisizione dei dati. Inoltre, per il resveratrolo sono state mostrate proprietà antiossidanti , antinfiammatorie , neuroprotettive , antiproliferative e immunomodulatorie distintive . Inoltre, diversi esempi di effetti antitumorali del resveratrolo sono descritti in letteratura e riassunti in modo completo da Han e colleghi per diversi tipi di tumore . Pubblicazioni recenti descrivono ad esempio un effetto sinergico del resveratrolo in combinazione con doxorubicina in vitro e in vivo nel trattamento di diverse linee cellulari di cancro al seno (MCF – 7 e MDA-MB-231) o induzione dose-dipendente dell’apoptosi nelle linee cellulari del cancro del colon come le cellule SW620 e HepG2 .

Biodisponibilità, farmacocinetica e funzioni biologiche del resveratrolo

Il resveratrolo viene assorbito dalla diffusione transepiteliale intestinale . In uno studio clinico di Walle et al. almeno il 70% del resveratrolo marcato con 14C è stato assunto dopo somministrazione orale. Ulteriori analisi farmacocinetiche hanno rivelato i più alti livelli di resveratrolo/metabolita 30 min dopo l’ingestione con resveratrolo libero presente solo in piccola misura (1,7–1,9 %). Resveratrol-3-O-solfato, resveratrol-4 ‘ – O-glucuronide, e resveratrol-3-O-glucuronide sono i principali metaboliti plasmatici, che rappresentano 2,4-fino a 13 volte maggiori valori di Cmax nel plasma rispetto al resveratrolo libero . Quasi il 50% del resveratrolo e dei suoi metaboliti sono legati alle proteine plasmatiche come l’albumina e l’emoglobina, nonché alle lipoproteine a bassa densità (LDL) . Circa il 40-98% del resveratrolo somministrato per via orale viene escreto nelle urine e nelle feci entro 24 ore . Il resveratrolo in primo luogo ha guadagnato l’attenzione più grande con la sua attività antiossidante contro LDL umano descritta nel 1993 da Frankel et al. , rafforzando così l’ipotesi del “paradosso francese” attraverso la diminuzione del danno endoteliale, che è fisiopatologicamente associato a malattie cardiovascolari. Tuttavia, il potenziale antiossidante del resveratrolo è meno potente di quello della quercetina o dell’epicatechina, rispettivamente flavonoidi, che sono più abbondanti nel vino rosso rispetto al resveratrolo . È stata riportata inibizione dell’aggregazione piastrinica e della sintesi degli eicosanoidi da parte del resveratrolo a causa della diminuzione dei livelli di trombossano A2 (TxA2) attraverso l’inibizione della cicloossigenasi-1 (COX1). Questa proprietà inibente del resveratrolo sull’attività della cicloossigenasi svolge un ruolo nella produzione di molecole pro-infiammatorie. In questo contesto il resveratrolo agisce come una molecola antinfiammatoria e ha dimostrato di ridurre l’edema acuto e chimicamente indotto , l’infiammazione delle vie aeree indotta da lipopolisaccaridi (LPS) e l’osteoartrite . Inoltre, il resveratrolo sopprime il fattore nucleare κ-enhancer a catena leggera delle cellule B attivate (NFkB) – attivazione , influenzando così la trascrizione genica che regola le risposte immunitarie e infiammatorie . Dal 1997 è noto che il resveratrolo svolge anche un’attività antitumorale attiva durante le fasi di iniziazione, promozione e progressione del tumore in vitro e in vivo. Pertanto, il resveratrolo è stato considerato un agente chemiopreventivo del cancro . Il resveratrolo attiva anche la sirtuina 1, che è responsabile ad es. per la regolazione della produzione di glucosio e insulina, del metabolismo dei grassi e, in particolare, della sopravvivenza cellulare prolungata attraverso la regolazione negativa del soppressore tumorale p53 . Inoltre, il resveratrolo è stato anche descritto per prevenire la disregolazione della comunicazione intercellulare giunzionale (GJIC) mediata da perossidi organici e tossici ambientali . Per il cancro ma anche per altre malattie sono state segnalate alterazioni della GJIC che sembrano svolgere un ruolo cruciale durante la trasformazione maligna e la promozione del tumore. Pertanto, la protezione di una compromissione del GJIC cellulare aggiunge un altro aspetto interessante alla funzione antitumorale del resveratrolo .

Resveratrolo e la sua interazione con le cellule NK

Diversi studi hanno dimostrato un’influenza diretta del resveratrolo sulle cellule NK e la loro capacità di uccidere a diversi livelli (Fig. 3). Il resveratrolo esercita effetti simultanei sulle cellule NK e altre cellule immunitarie come le cellule CD8+ e CD4+ – T. Falchetti e colleghi hanno esposto le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) a diverse concentrazioni di resveratrolo per un periodo di 18 h. Dopo aver rimosso il resveratrolo, la capacità di uccisione delle cellule NK delle PBMC è stata testata contro le cellule umane immortalate della leucemia mieloide K562. Gli autori hanno mostrato un aumento dell’attività di uccisione delle cellule NK a basse concentrazioni di resveratrolo che vanno da 0,33 µM a 5,48 µM, con attività massima a 1,31 µM. Tuttavia, è stata osservata un’inibizione dose-correlata dell’attività litica ad alte concentrazioni di resveratrolo di 21,92 µM e 87,68 µM. Questa constatazione è stata confermata da Li e colleghi, che allo stesso modo ha dimostrato un’inibizione della redditività e aumentata apoptosi delle cellule NK dopo incubazione con alte concentrazioni di resveratrolo (50 µM), mentre basse concentrazioni da 1,56 µM e 3.13 µM provocato sovraregolazione di NKG2D e IFN-γ su mRNA così come i livelli di proteina e un aumento delle cellule NK uccisione verso la leucemia K562 cellule bersaglio (Fig. 3) . Questi risultati suggeriscono un effetto bifasico concentrazione-dipendente del resveratrolo, che si spiega promuovendo l’apoptosi cellulare attraverso la via di segnalazione della caspasi in intervalli di concentrazione elevati. Ciò è supportato da cellule apoptotiche/necrotiche tardive significativamente ridotte dopo il pretrattamento con l’inibitore della caspasi z-VAD-FMK. Quest’ultimo studio ha inoltre mostrato una maggiore suscettibilità citotossica delle cellule T linfoblastoidi umane (cellule Jurkat) verso il resveratrolo rispetto alle cellule NK. Ciò è stato ulteriormente confermato da Lu e Chen, che hanno riportato un analogo aumento dose-dipendente dell’attività citotossica di uccisione delle cellule NK anche contro linee cellulari tumorali derivate da tumori solidi, ad esempio cellule HepG2 e A549 dopo pre-stimolazione di cellule NK immortalate (cellule NK-92) con resveratrolo a basse concentrazioni di 1,56, 6,25 e 12,5 µM. Tutti i rapporti tra effettori e target(1:1, 5:1, 10:1) ha mostrato effetti simili con il più alto miglioramento dell’attività di uccisione dopo il pretrattamento con 12,5 µM di resveratrolo per il rapporto 10:1 . Gli autori hanno inoltre dimostrato una sovraregolazione dose-dipendente dell’espressione della perforina e una fosforilazione dose-dipendente di ERK-1/2 e JNK in cellule NK-92 stimolate dal resveratrolo. In precedenza è stato dimostrato che ERK-1/2 e JNK contribuiscono alla citotossicità mediata da NKG2D . Utilizzando un modello di polmonite acuta murina per valutare le proprietà anti-infettive del resveratrolo, successivamente visualizzato una maggiore attività delle cellule NK con un aumento effetto antitumorale . In quest’ultimo studio il resveratrolo è stato somministrato intragastricamente ai ratti per 3 giorni a 0,5 mg / kg di peso corporeo. I ratti sono stati successivamente inoculati per via intratracheale con Serratia marcescens, un comune agente patogeno nosocomiale, e monitorati per 24 h. Il gruppo trattato con resveratrolo ha mostrato un aumento dell’infiltrazione dei macrofagi alveolari (AM), un’elevata attività delle cellule NK e una diminuzione del carico batterico nei polmoni degli animali infetti, con una diminuzione della mortalità. È interessante notare che le cellule isolate di milza NK di ratti pretrattati con resveratrolo hanno mostrato una maggiore efficacia di uccisione contro le cellule bersaglio del linfoma YAC-1 marcato con 51Cr di topo rispetto alle cellule NK della milza isolate da ratti di controllo trattati con soluzione salina. Oltre alle modalità di azione sopra menzionate, il resveratrolo aumenta l’espressione della superficie cellulare dei ligandi NKG2D sulle cellule umane della leucemia promieloblastica KG-1a, fornendo così due meccanismi complementari per rafforzare le cellule killer indotte da citochine (CIK, un fenotipo misto tra cellule T e NK) che uccidono le proprietà direttamente e indirettamente . La stimolazione delle cellule KG-1a con resveratrolo 25 µM per 24 h ha reso le cellule KG-1a sensibili alla citolisi mediata da CIK attraverso un aumento dell’espressione cellulare-superficie dei ligandi NKG2D e del recettore DR4, accoppiato con una downregulation dell’espressione cellulare-superficie di DcR1 nelle cellule KG-1a e accompagnata dall’attivazione del percorso della TRACCIA . Il resveratrolo è inoltre in grado di sensibilizzare le cellule di varie entità tumorali alla morte cellulare apoptotica indotta da TRACCE come neuroblastoma, medulloblastoma, glioblastoma, melanoma, leucemia a cellule T, cancro al pancreas, al seno e al colon (Fig. 3) . A questo proposito, il resveratrolo upregulates i ricevitori agonistici DR4 e DR5 in cellule umane PC-3 e DU-145 del carcinoma della prostata androgeno-insensibili, così migliorando la sensibilità della TRACCIA ed eventualmente facilitando l’uccisione cellula-mediata di NK. Allo stesso modo, è stato riportato un miglioramento dell’espressione superficiale di DR4 e DR5 su cellule LNCAP di adenocarcinoma prostatico umano resistenti alle TRACCE senza alcuna differenza per DcR1/2 dopo il trattamento con resveratrolo 10 µM per 48 ore. Inoltre, è stata dimostrata un’attivazione dose-dipendente di caspasi-3 per il trattamento con resveratrolo da solo e l’attivazione di caspasi-8 per il trattamento combinato con resveratrolo e TRAIL. Per le cellule tumorali della prostata PC-3 sono stati ottenuti risultati simili riguardanti l’aumento dell’espressione recettoriale di DR4 e DR5 per il trattamento con resveratrolo con 10 µM e 20 µM per 48 h e l’attivazione di caspasi 3/8 per il trattamento con resveratrolo (0-30 µM) e in combinazione con TRAIL (25 nM). Le cellule di melanoma metastatico umano 1205 LU mostrano una maggiore sensibilità resveratrolo-dipendente a TRAIL attraverso downregulation delle proteine antiapoptotiche cFLIP e Bcl-xL . Il resveratrolo inoltre migliora significativamente l’espressione di CD95L sulle cellule della leucemia umana HL60 e sulle cellule del carcinoma mammario T47D dopo 24 ore di trattamento , che inoltre facilita le cellule di NK per innescare l’apoptosi segnalante-dipendente. Nieswandt et al. ha mostrato una connessione di aggregazione piastrinica e la suscettibilità delle cellule tumorali alla lisi mediata dalle cellule NK . A questo proposito, le cellule tumorali di topo e umane possono attivare le piastrine e la loro aggregazione, che è correlata al loro potenziale metastatico . A causa dell’aggregazione cellulare-piastrinica tumorale, le cellule tumorali circolanti (CTC) possono essere rivestite da piastrine aggregate e quindi sfuggire alla risposta immunitaria, il che facilita ulteriormente le metastasi. È interessante notare che, il resveratrolo, in media una inibizione dose-dipendente della aggregazione piastrinica mediante riduzione dell’integrina gpIIb/IIIa sulla membrana piastrinica, che agisce come il fibrinogeno recettore coinvolto nella formazione di coaguli attraverso la formazione di ponti tra le piastrine, e di ridurre la produzione di TxA2, che attiva le ulteriori piastrine e quindi aumenta l’aggregazione, attraverso l’inibizione della COX1-dipendente percorsi . Nel campo delle cellule NK il resveratrolo potrebbe ulteriormente possedere un potenziale terapeutico per sconfiggere le leucemie e i linfomi aggressivi delle cellule NK inibendo trasduttori di segnale costitutivamente attivi e attivatori della segnalazione di trascrizione 3 (STAT3), che è stato dimostrato nel lavoro di Quoc Trung e colleghi nel 2013 .