Incruse Ellipta di 55 microgrammi polvere per inalazione, pre-dispensato

categoria Farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie respiratorie ostruttive, anticolinergici, codice ATC: R03BB07

Meccanismo di azione

Umeclidinium bromuro è una lunga azione antagonista del recettore muscarinico (indicato anche come un anticolinergico). È un derivato della chinuclidina che è un antagonista del recettore muscarinico con attività su più sottotipi di recettori colinergici muscarinici. Il bromuro di umeclidinio esercita la sua attività broncodilatatoria inibendo competitivamente il legame dell’acetilcolina con i recettori colinergici muscarinici sulla muscolatura liscia delle vie aeree. Dimostra la reversibilità lenta al sottotipo umano del recettore muscarinico M3 in vitro e una lunga durata d’azione in vivo quando somministrato direttamente ai polmoni in modelli pre-clinici.

effetti Farmacodinamici

In una Fase III, 6 mesi di studio (DB2113373) Incruse Ellipta fornito un risultato clinicamente significativo miglioramento rispetto al placebo nella funzione polmonare (misurata dal volume espiratorio forzato in 1 secondo ) oltre le 24 ore seguenti la somministrazione una volta al giorno, che è stato evidente a 30 minuti dopo la somministrazione della prima dose (in miglioramento rispetto al placebo da 102 mL, p<0.001*). Il picco medio di miglioramento del FEV1 nelle prime 6 ore successive alla somministrazione rispetto al placebo è stato di 130 ml (p<0,001*) alla settimana 24. Non vi è stata evidenza di tachifilassi nell ‘ effetto di Incruse Ellipta nel tempo.

Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto di umeclidinio 500 microgrammi (pre-dispensati) sull’intervallo QT è stato valutato in uno studio QT controllato con placebo e moxifloxacina su 103 volontari sani. A seguito di dosi ripetute di umeclidinio 500 microgrammi una volta al giorno per 10 giorni, non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sul prolungamento dell’intervallo QT (corretto con il metodo Fridericia) o effetti sulla frequenza cardiaca.

efficacia Clinica e la sicurezza

L’efficacia clinica di Incruse Ellipta somministrato una volta al giorno è stata valutata in 904 pazienti adulti che hanno ricevuto umeclidinium bromuro o placebo da due fondamentali studi clinici di Fase III con una diagnosi clinica di BPCO; uno studio di 12 settimane (AC4115408) e un 24-settimana di studio (DB2113373).

Studi pivotal di efficacia:

Effetti sulla funzione polmonare

sia il cardine di settimana 12 e 24 settimane di studi, Incruse Ellipta dimostrato statisticamente significativa e clinicamente significativi miglioramenti nella funzione polmonare (come definito dal cambiamento dal basale trough FEV1 alla Settimana 12 Settimana 24 rispettivamente a, che era l’endpoint primario di efficacia in ogni studio) rispetto al placebo (vedere Tabella 1). Gli effetti broncodilatatori di Incruse Ellipta rispetto al placebo sono stati evidenti dopo il primo giorno di trattamento in entrambi gli studi e si sono mantenuti nel periodo di trattamento di 12 e 24 settimane.

Non vi è stata attenuazione dell’effetto broncodilatatore nel tempo.

Tabella 1: Trough FEV1 (ml) alla Settimana 12 Settimana 24 (endpoint primario)

mcg = microgrammi

1.media dei minimi quadrati (intervallo di confidenza al 95%)

Incruse Ellipta ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del FEV1 medio ponderato rispetto al basale nelle 0-6 ore successive alla dose alla settimana 12 rispetto al placebo (166 ml, p<0,001) nello studio registrativo della durata di 12 settimane. Incruse Ellipta ha dimostrato un miglioramento maggiore rispetto al basale del FEV1 medio ponderato nell’arco di 0-6 ore dopo la dose alla settimana 24 rispetto al placebo (150 ml, p<0,001*) nello studio registrativo della durata di 24 settimane.

Esiti sintomatici

Dispnea:

Nello studio di 12 settimane, non è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nel punteggio focale TDI alla settimana 12 per Incruse Ellipta (1,0 unità, p=0,05). Un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nel punteggio focale TDI alla settimana 24 è stato dimostrato per Incruse Ellipta (1,0 unità, p<0,001) nello studio di 24 settimane.

La percentuale di pazienti che hanno risposto con almeno la differenza clinicamente importante minima (MCID) di 1 unità di TDI focal score alla settimana 12 è stata maggiore per Incruse Ellipta (38%) rispetto al placebo (15%) nello studio di 12 settimane. Allo stesso modo, una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto un punteggio focale TDI ≥1 unità per Incruse Ellipta (53%) rispetto al placebo (41%) alla settimana 24 nello studio di 24 settimane.

Qualità della vita correlata alla salute:

Incruse Ellipta ha anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della qualità della vita correlata alla salute misurata utilizzando il metodo St. Il questionario respiratorio di George (SGRQ) come indicato da una riduzione del punteggio totale SGRQ alla settimana 12 rispetto al placebo (-7,90 unità, p<0,001) nello studio di 12 settimane. Un miglioramento maggiore rispetto al placebo nella variazione rispetto al basale del punteggio totale SGRQ alla settimana 24 è stato dimostrato per Incruse Ellipta (-4,69 unità, p<0,001∗) nello studio di 24 settimane.

La percentuale di pazienti che hanno risposto con almeno il MCID nel punteggio SGRQ (definito come una diminuzione di 4 unità rispetto al basale) alla settimana 12 è stata maggiore per Incruse Ellipta 55 microgrammi (44%) rispetto al placebo (26%) nello studio di 12 settimane. Allo stesso modo, una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto almeno il MCID per Incruse Ellipta alla settimana 24 (44%) rispetto al placebo (34%) nello studio di 24 settimane.

riacutizzazioni della BPCO

Nello studio di 24 settimane controllato con placebo in pazienti con BPCO sintomatico, Incruse Ellipta ha ridotto il rischio di una riacutizzazione moderata/grave della BPCO del 40% rispetto al placebo (analisi del tempo alla prima riacutizzazione; Hazard Ratio 0,6; IC al 95%: 0,4, 1,0, p=0,035*). La probabilità di avere una riacutizzazione nei pazienti trattati con Incruse Ellipta alla settimana 24 è stata dell ‘ 8,9% rispetto al 13,7% del placebo. Questi studi non sono stati specificamente progettati per valutare l ‘ effetto dei trattamenti sulle riacutizzazioni della BPCO e i pazienti sono stati ritirati dallo studio se si è verificata una riacutizzazione.

Utilizzo di soccorso medicinale

In studio di 12 settimane, Incruse Ellipta statisticamente significativamente ridotto l’uso del farmaco di salvataggio con salbutamolo confrontato con placebo (in media una riduzione di 0,7 soffi al giorno nel corso di Settimane 1-12, p=0.025) e ha dimostrato una più alta percentuale di giorni in cui nessun farmaco di salvataggio era necessario (in media il 46,3%) rispetto al placebo (in media pari al 35,2%; non è stata effettuata alcuna analisi statistica formale su questo endpoint). Nello studio di 24 settimane di trattamento con Incruse Ellipta, la variazione media (DS) rispetto al basale del numero di sbuffi di salbutamolo rescue durante il periodo di trattamento di 24 settimane è stata di -1,4 (0,20) per il placebo e di -1,7 (0,16) per Incruse Ellipta (Differenza = -0,3; IC al 95%: -0,8, 0,2, p=0,276). I pazienti trattati con Incruse Ellipta hanno avuto una percentuale più alta di giorni in cui non era necessario alcun farmaco di salvataggio (in media 31,1%) rispetto al placebo (in media 21,7%). Nessun test statistico formale è stato eseguito su questo endpoint.

Sostenere gli studi di efficacia

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di 52 settimana di studio (CTT116855, IMPATTO) di 10,355 adulti sintomatico di pazienti con BPCO e una storia di 1 o più moderate o gravi riacutizzazioni entro la prima di 12 mesi, il trattamento con fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 99/55/22 microgrammi una volta al giorno come un unico inalatore è stato confrontato con fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI 99/22 microgrammi una volta al giorno come un unico inalatore. L ‘ endpoint primario era il tasso annuale di esacerbazioni moderate e gravi durante il trattamento nei soggetti trattati con FF / UMC / VI rispetto a FF / VI. Il tasso medio annuo di esacerbazioni era 0,91 e 1,07 rispettivamente per FF/UMEC/VI e FF/VI (Ratio: 0,85; IC al 95%: 0,80, 0,90; p< 0,001).

Alla settimana 52, per FF/UMEC/VI è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della variazione media dei minimi quadrati (LS) rispetto al basale del FEV1 di valle rispetto a FF/UMEC / VI (variazione media: +94 ml vs. -3 mL; differenza di trattamento: 97 mL; IC al 95%: 85, 109; p< 0,001).

In due di 12 settimane, controllato con placebo studi (200109 e 200110), l’aggiunta di Incruse Ellipta di fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI) (92/22 microgrammi una volta al giorno in pazienti adulti con diagnosi clinica di BPCO, risultata statisticamente significativa e clinicamente significativi miglioramenti nell’endpoint primario di trough FEV1 al Giorno 85 rispetto a placebo più FF/VI (124 mL IC 95%: 93, 154; p<0,001 e 122 mL 95% CI: 91, 152; p<0.001).

Miglioramenti nella funzionalità polmonare sono stati supportati con riduzioni nell’uso di salbutamolo nelle settimane 1-12 (-0.4 sbuffi al giorno (IC al 95%: -0,7, -0,2; p<0,001) e -0,3 sbuffi al giorno (IC al 95%: -0,5, -0,1; p=0,003)) rispetto al placebo più FF/VI, ma i miglioramenti di SGRQ alla settimana 12 non erano statisticamente significativi (200109) o clinicamente rilevanti (200109 e 200110). La breve durata di questi due studi e il numero limitato di eventi di riacutizzazione precludono qualsiasi conclusione riguardante un ulteriore effetto di Incruse Ellipta sul tasso di riacutizzazione della BPCO.

In questi studi non sono state identificate nuove reazioni avverse al farmaco con l’aggiunta di Incruse Ellipta a FF/VI.

popolazione Pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Incruse Ellipta in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella BPCO (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

*In questo studio è stata utilizzata una procedura di prova statistica graduale e questo confronto è stato inferiore a un confronto che non ha raggiunto la significatività statistica. Pertanto, la significatività statistica su questo confronto non può essere dedotta.