Infezione da virus Epstein-Barr in un adulto anziano non immunocompromesso Trattato con successo con Rituximab
Abstract
Il virus Epstein-Barr (EBV) è un virus onnipresente che colpisce comunemente bambini e adolescenti. Oltre a causare una malattia virale, è anche associato a vari tumori maligni in particolare linfomi a cellule B e disturbi linfoproliferativi. Differenziare tra i due processi può essere una sfida diagnostica. Qui, presentiamo un caso di un’infezione da EBV atipica in un paziente anziano con gravi sintomi sistemici, coinvolgimento multiorgano, linfoadenopatia e sierologia EBV negativa. La biopsia del linfonodo escissionale ha dimostrato le caratteristiche di un processo linfoproliferativo che coinvolge EBV. Nonostante la terapia di supporto, ha manifestato un continuo deterioramento clinico ed è stata trattata con successo con rituximab. Questo caso illustra le sfide diagnostiche di questi casi in particolare negli anziani che possono avere immunosenescenza legata all’età, l’utilità del test PCR EBV e l’efficacia clinica di rituximab nella pulizia delle cellule infette.
Il virus Epstein-Barr (EBV) è un virus onnipresente che affligge >il 90% degli adulti di solito come adolescenti e giovani adulti. Le infezioni primarie da EBV nei bambini sono spesso asintomatiche, ma le infezioni negli adolescenti possono manifestarsi come mononucleosi infettiva con sintomi evidenti di un’infezione virale acuta. Dopo l’infezione primaria, EBV persiste tipicamente nelle cellule B di memoria in uno stato latente asintomatico . Le cellule natural killer e le cellule T CD4+ e CD8 + controllano la proliferazione delle cellule B indotta da EBV. Vari tumori maligni sono stati associati con EBV tra cui tumori solidi come il carcinoma nasofaringeo ; tuttavia, è più comunemente associato a vari tipi di linfoma tra cui Burkitt, Hodgkin, linfoma non-Hodgkin correlato all’HIV (NHL), disturbo linfoproliferativo post-trapianto e NHL a cellule T. Inoltre, EBV positive diffuse large B cell NHL è un tipo riconosciuto di DLBCL che si verifica negli anziani. Questa entità è stata descritta per la prima volta nella popolazione dell’Asia orientale e appare meno comune nella popolazione occidentale . Le infezioni da EBV possono anche produrre linfoadenopatia e sintomi sistemici che imitano il vero linfoma che spesso presenta un difficile dilemma diagnostico e terapeutico per il clinico. Qui, descriviamo un caso del genere che illustra l’utilità della quantificazione EBV mediante PCR per la diagnosi e rituximab per la terapia in una femmina immunocompetente.
Una donna di 65 anni precedentemente sana si è presentata in una clinica esterna con una storia di una settimana di affaticamento, febbre e gonfiore del collo. L’anamnesi clinica precedente era negativa per una precedente infezione nota da Epstein-Barr o mononucleosi infettiva. All’esame è stata notata per avere linfoadenopatia cervicale. Inizialmente, studi di laboratorio hanno dimostrato una leucocitosi di 11,4 × 109 / L con predominanza linfocitaria e un AST 182 elevato (limiti superiori di normale (ULN) 43) e ALT di 107 (ULN 45). I test sierologici per streptococco di gruppo B, epatite A ed epatite B e EBV sono risultati negativi. In particolare, gli anticorpi IgG e IgM EBV erano negativi coerenti con nessuna precedente infezione. Si sentiva di avere un’infezione delle vie respiratorie superiori e le fu prescritta una terapia di supporto. Una settimana dopo, la stanchezza, la febbre e il gonfiore cervicale erano progrediti. All’esame ripetuto, la sua leucocitosi è aumentata a 25 × 109 / L e AST 245 e ALT 285. Una TAC del torace, dell’addome e del bacino è stata ottenuta e ha rivelato adenopatia diffusa e splenomegalia. È stata ricoverata in un ospedale locale. Le successive emocolture sono state negative e ha continuato a diminuire nonostante gli antibiotici ad ampio spettro. È stata trasferita al nostro istituto per ulteriori valutazioni diagnostiche.
All’arrivo, aveva defervesced ma aveva stanchezza persistente, dispnea e nausea. Il suo emocromo completo era notevole per un’anemia normocitica con un Hgb 9.9 g / dL e una leggera linfocitosi 6000 × 109. Il suo profilo chimico era coerente con la colestasi con un’elevata fosfatasi alcalina di 942 (ULN 142), AST 193, ALT 118 e bilirubina totale di 1,4 (ULN 1,0). Il suo LDH era due volte il limite superiore della norma a 532 (ULN 222). Ripetere le emocolture è rimasto negativo. Ulteriori sierologie microbiologia erano negativi per l’HIV, Blastomicosi, Coccidioides, Histoplasma, Cryptococcus, Brucella, e la malattia di Lyme. Gli studi di PCR molecolare sono risultati negativi per CMV, HIV, Adenovirus, HHV6, anaplasmosi ed Ehrlichia. Una radiografia del torace ripetuta ha dimostrato versamenti pleurici bilaterali che sulla toracentesi apparivano sanguinosi e essudativi con predominanza linfocitaria dell ‘ 80% ma negativi per malignità mediante esame citologico e citometria a flusso. La sierologia dell’EBV è risultata negativa in due ripetute occasioni, tra cui EBV VCA IgG, VCA IgM e anticorpo EBNA. La scansione PET / TC ha dimostrato adenopatia ipermetabolica sopra e sotto il diaframma con coinvolgimento diffuso della milza. Il più grande linfonodo periferico era di 1,8 cm con SUV max di 3,5. La diagnosi di lavoro a questo punto era il linfoma e una biopsia linfonodale escisionale diagnostica è stata ottenuta. Il linfonodo è stato cancellato dall’espansione paracorticale di piccoli linfociti, linfociti più grandi con nucleoli, plasmacellule, istiociti ed eosinofili. I linfociti più grandi sono risultati positivi per CD20 e dim CD30, ma negativi per CD10, CD21, BCL-2 e BCL-6. Utilizzando sonde che riconoscono il virus EBV, l’RNA codificato ha dimostrato le cellule B positive EBV (Figura 1). Non è stato rilevato alcun riarrangiamento del gene delle immunoglobuline clonali. La diagnosi finale è stata la malattia linfoproliferativa polimorfa nodale associata a EBV. L’analisi PCR EBV del sangue è stata ottenuta ed è risultata positiva a 175.000 copie.
(a) 
(b) 
(c) 
d) (a)(b)c)d) (a) Il linfonodo è cancellato da un infiltrato di linfociti, con un intervallo di citologica caratteristiche che vanno dai grandi linfociti con nucleoli prominenti a piccoli linfociti e plasmacellule (ematossilina e eosina, 400x amplificazione). (b) L’immunoistochimica di paraffina che utilizza anticorpi contro CD20 evidenzia le cellule B con cluster focali sciolti (CD20, ingrandimento 100x). (c) Piccole cellule T positive CD3 sono presenti sullo sfondo (CD3, ingrandimento 100x). (d) L’ibridazione cromogenica in situ con sonde per rilevare l’RNA codificato dal virus Epstein-Barr mostra numerose cellule positive EBV all’interno dell’infiltrato, con molte più cellule positive EBV di quelle che ci si aspetterebbe in un linfonodo con infezione latente EBV (EBV-ISH, ingrandimento 100x).
La paziente è stata inizialmente trattata con una terapia di supporto e, nei successivi sette giorni, le sue transaminasi sono migliorate. Tuttavia, rimase notevolmente debilitata a causa di stanchezza, malessere, mal di testa e nausea. Durante la settimana successiva, il suo stato di performance (PS) si è deteriorato fino a essere quasi legato al letto con PS 4. La PCR EBV ripetuta è rimasta marcatamente positiva a 115.000. Tre giorni dopo, divenne più confusa e disorientata. Una risonanza magnetica ha mostrato un aumento pachimeningeo diffuso. Una puntura lombare è stata ottenuta con una proteina elevata di 76 mg/dL (ULN 35) e la PCR del liquido cerebrospinale era positiva per EBV; la citologia per le cellule maligne era negativa. Dato il continuo deterioramento clinico per un totale di 30 giorni da quando si è ammalata, siamo stati scelti per trattarla con quattro dosi settimanali di anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab a 375 mg/m2/dose. La logica di questa scelta era che il virus EBV stava infettando le cellule B e rituximab è molto potente nel eliminare le cellule B CD20+. Entro due giorni dal suo primo trattamento, ha avuto un drammatico recupero clinico. La sua linfoadenopatia, confusione, mal di testa, nausea e stanchezza migliorarono considerevolmente. La PCR del sangue EBV di follow-up cinque giorni dopo il primo trattamento con rituximab è risultata negativa (0 copie). A una visita di follow-up, tre mesi dopo, ha avuto una completa guarigione clinica. Tutte le sue anomalie di laboratorio erano state risolte e una PET / TC ha dimostrato la completa risoluzione dei precedenti nodi FDC avid e della milza. La sua PCR EBV è rimasta negativa. Le ripetute valutazioni sierologiche dell’EBV sono rimaste negative. Un ulteriore follow-up a 1 anno ha mostrato una remissione completa continua. La sua valutazione ha mostrato la quantificazione normale delle cellule B e T, la risoluzione della sua precedente ipergammaglobulinemia policlonale e la sierologia EBV positiva per IgG e negativa per IgM coerente con la sieroconversione.
Questo caso dimostra la complessità diagnostica di un disturbo associato all’EBV. Come notato sopra, l’EBV è stato associato a una varietà di linfomi diversi e, in alcuni casi, si pensa che abbia un ruolo causale nel loro sviluppo. I disordini linfoproliferativi di EBV sono limitati spesso ai pazienti con i difetti nell’immunità cellulare che permette la crescita disinibita delle cellule EBV-infettate . I disordini linfoproliferativi associati EBV post-trapianto si verificano più comunemente dopo il trapianto di organi solidi, ma al di fuori dell’impostazione del trapianto, possono anche verificarsi a causa di varie terapie immunosoppressive iatrogene . Tuttavia, la nostra paziente non era attualmente in terapia né aveva mai ricevuto alcuna terapia immunosoppressiva. La recente diagnosi provvisoria approvata di DLBCL positivo per EBV negli anziani è definita come una linfoproliferazione clonale EBV+ che si verifica in pazienti di età >50 anni senza alcuna immunodeficienza nota . Si ritiene che l’immunodeficienza di questi pazienti sia senescente o correlata all’età esemplificata dall’età media di 71 anni e dal picco più alto nei casi che si verificano dopo i 90 anni . Oltre a un’età avanzata alla presentazione, questo sottogruppo è associato alla presentazione extranodale e al comportamento clinico aggressivo. Quasi il 40% non è riuscito a raggiungere una remissione completa con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (CHOP) rispetto al 9% in una coorte di controllo negativo EBV, sebbene il ruolo dell’immunoterapia con rituximab sia sconosciuto . La morfologia di questi casi variava in uno spettro di linfoma polimorfico a grandi cellule. Recentemente, Dojcinov e altri hanno descritto la loro esperienza con 122 pazienti con disturbi linfoproliferativi EBV+ senza alcuna causa identificata di immunosoppressione . Hanno descritto quattro diversi sottotipi istologici che vanno dall’iperplasia linfoide reattiva (RH) alla DLBCL. I risultati clinici variavano tra questi vari sottotipi con la maggior parte dei pazienti con RH che si risolvevano spontaneamente mentre i pazienti la cui istologia era coerente con linfoma diffuso a grandi cellule B avevano esiti cupi con una sopravvivenza mediana di soli 25 mesi. Al contrario dei casi di linfoma associato a EBV, il nostro paziente aveva caratteristiche cliniche e di laboratorio che suggerivano un’infezione sistemica acuta sebbene atipica con EBV che non si risolveva spontaneamente ed era rapidamente progressiva prima del trattamento. Sebbene la sua sierologia fosse inizialmente negativa, il suo sangue e la PCR del CSF erano positivi suggerendo un’infezione acuta. Ha risposto drammaticamente a un corso di rituximab con la clearance del virus e il raggiungimento di una remissione clinica completa. Con il successivo follow-up, la sua sierologia ha dimostrato sieroconversione coerente con questo essere un processo acuto. Considerando la sua età e la mancanza di esposizione a immunosoppressori solleva la possibilità che simile ad altri disturbi linfoproliferativi EBV che senescenza legata all’età può aver contribuito allo sviluppo della malattia. In conclusione, questo caso evidenzia le sfide diagnostiche di varie malattie correlate all’EBV in un paziente anziano non immunosoppresso, l’importanza della sierologia dell’EBV e della quantificazione della PCR, la necessità di una valutazione dei tessuti e l’efficacia clinica di rituximab nell’eliminare il virus distruggendo la cellula infetta.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.