Inibitori JAK: Efficacia del trattamento e profilo di sicurezza nei pazienti con psoriasi

Abstract

Le vie Janus chinasi (JAK) sono mediatori chiave nell’immunopatogenesi della psoriasi. Il trattamento della psoriasi si è evoluto con l’avvento di terapie mirate, che inibiscono componenti specifici della cascata proinfiammatoria della psoriasi. Gli inibitori di JAK sono stati studiati in studi di fase iniziale per pazienti affetti da psoriasi e i dati sono promettenti per questi agenti come potenziali opzioni di trattamento. Tofacitinib, un inibitore JAK1 e JAK3 somministrato per via orale o topica, e ruxolitinib, un inibitore JAK1 e JAK2 topico, sono stati studiati più ampiamente nella psoriasi, ed entrambi hanno migliorato i sintomi clinici della psoriasi. Ulteriori inibitori di JAK1 o JAK3 sono in fase di studio negli studi clinici. Negli studi di fase III per l’artrite reumatoide, tofacitinib è risultato efficace in pazienti con risposte inadeguate agli inibitori del fattore di necrosi tumorale, alla monoterapia con metotressato o ai farmaci antireumatici modificanti la malattia. I risultati degli studi di fase III sono in attesa per queste terapie nella psoriasi e questi agenti possono rappresentare alternative importanti per i pazienti con risposte inadeguate agli agenti attualmente disponibili. Ulteriori indagini con studi clinici a lungo termine sono necessarie per verificare la loro utilità nel trattamento della psoriasi e valutare la loro sicurezza in questa popolazione di pazienti.

1. Introduzione

La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica della pelle che colpisce il 3% della popolazione degli Stati Uniti . Si manifesta anche-delimitato, macchie squamose sulla pelle, ed è associato con artrite psoriasica e altre comorbidità . La scelta del trattamento della psoriasi varia a seconda della gravità e dell’entità del coinvolgimento cutaneo. Le terapie topiche sono riservate alla malattia lieve o localizzata, mentre la fototerapia e le terapie sistemiche sono utilizzate per quelle con malattia da moderata a grave. Le limitazioni con uso esteso delle terapie sistemiche orali tradizionali comprendono l’efficacia subottimale, l’inizio lento di effetto terapeutico, le tossicità e teratogenicità; queste limitazioni hanno spinto l’uso di terapie mirate in prima linea nel trattamento di malattie infiammatorie croniche come la psoriasi, l’artrite psoriasica (PsA) e l’artrite reumatoide (RA) . Nell’ultimo decennio, gli agenti biologici mirati a componenti specifici del fattore di necrosi tumorale (TNF-) hanno acquisito un’ampia adozione per il trattamento della psoriasi in quanto hanno raggiunto un rapido miglioramento clinico con effetti collaterali minimi in più studi clinici e studi in corso . Tuttavia, i costi elevati, il potenziale rischio di eventi avversi e la mancanza di effetti persistenti in alcuni pazienti hanno alimentato la continua ricerca di terapie alternative che mirano a vari componenti della cascata infiammatoria della psoriasi.

L’esatto meccanismo della psoriasi non è ancora completamente compreso. Citochine e fattori di crescita come interleuchina (IL) -1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-20, IL-23, interferone (IFN) – e TNF-all’interno dei percorsi Th1 e Th17 anormalmente sovraregolati sono stati implicati come mediatori chiave nell’immunopatogenesi della psoriasi guidando l’attivazione e la proliferazione dei cheratinociti epidermici . Dopo l’identificazione dell’aumentata attività della tirosina chinasi proteica nelle malattie immunologiche, sono stati sviluppati agenti terapeutici mirati alle tirosina chinasi proteiche e sono farmaci efficaci e ben tollerati . La famiglia Janus delle chinasi è un sottoinsieme della proteina tirosina chinasi. Studi preclinici hanno identificato un certo numero di citochine coinvolte nella cascata infiammatoria della psoriasi che utilizzano la via di segnalazione della chinasi della famiglia Janus (JAK).

In questo articolo, discutiamo il percorso molecolare della cascata di segnalazione JAK-STAT e il meccanismo d’azione degli inibitori JAK. Esaminiamo anche in dettaglio l’efficacia del trattamento e la sicurezza degli inibitori JAK attualmente disponibili per il trattamento della psoriasi. Discutiamo anche brevemente i dati attualmente disponibili sull’efficacia e la sicurezza del trattamento in altre malattie immuno-mediate croniche come AR e colite ulcerosa (UC).

2. La via di segnalazione di Jak-Stat

La segnalazione del ricevitore della citochina comprende le vie quali la via di JAK-STAT e la cascata della chinasi della MAPPA . La famiglia JAK è composta da quattro membri: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. I recettori oligomerizzati attivati dalla citochina reclutano JAK intracitoplasmatici per legarsi a coppie. I JAKs dimerizzati autofosforilano e si attivano successivamente (Figura 1). I JAKs attivati modificano i recettori e permettono a STAT di legarsi. Le statistiche attivate dimerizzano e traslocano nel nucleo cellulare per influenzare la trascrizione del DNA, regolando così l’espressione genica . Le varie combinazioni di coppie JAK reclutano diverse proteine STAT, di cui ci sono fino a sei tipi, e questo consente l’ampia gamma di attività a valle viste nelle vie JAK-STAT . I percorsi JAK-STAT attivano o sopprimono la trascrizione di una vasta gamma di geni che influenzano la crescita cellulare e l’apoptosi come SOCS, Nmi, Bcl-XL, p21, MYC e NOS2 . Tuttavia, i JAKS si associano a specifici recettori delle citochine e quindi influenzano diversi aspetti dello sviluppo e della funzione delle cellule immunitarie. JAK1 è associato ai recettori IFN, IL-6, IL-10 e ai recettori contenenti catene comuni . JAK2 è principalmente coinvolto nei recettori ematopoietici e IL-12 e IL-23. Quando dimerizzato con JAK1, JAK3 agisce selettivamente sui recettori contenenti la catena comune, che includono IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, che sono cruciali per la funzione dei linfociti. TYK2 è associato ai recettori IFN, IL-12 e IL-23 in combinazione con JAK2 . La disfunzione JAK è stata associata a malattie mieloproliferative come la policitemia vera, la trombocitopenia essenziale e la mielofibrosi, nonché a immunodeficienze ereditarie tra cui l’immunodeficienza combinata grave e la sindrome da iperimmunoglobulina E. La disregolazione della segnalazione JAK è stata identificata anche in più disturbi autoimmuni . Grazie alla loro capacità di modulare selettivamente la funzione immunitaria, gli inibitori JAK mirati sono candidati attraenti per le malattie immuno-mediate.

Figura 1

Il meccanismo d’azione di tofacitinib. JAK: Chinasi della famiglia Janus.

3. Meccanismo d’azione degli inibitori JAK

Tofacitinib, un inibitore JAK1 e JAK3, e ruxolitinib, un inibitore JAK1 e JAK2, sono gli inibitori JAK più ampiamente studiati nella psoriasi . Il blocco di questi componenti a monte delle vie di segnalazione proinfiammatoria provoca alterazioni nella risposta immunitaria e sopprime l’attivazione anormale della cascata infiammatoria in malattie come la psoriasi (Figura 1) . Nei modelli murini, tofacitinib ha soppresso l’espressione dei recettori IL-23, IL-17A, IL-17F e IL-22 quando le cellule T sono state stimolate con citochine proinfiammatorie come IL-6 e IL-23 . L’inibizione dell’espressione del recettore IL-23 provoca la soppressione della differenziazione cellulare Th17, che è un fattore chiave nella patogenesi della psoriasi . Inoltre, l’inibizione di tofacitinib di IL-15 può svolgere un ruolo importante nel trattamento della psoriasi poiché IL-15 è altamente espresso con una maggiore attività di legame nelle lesioni psoriasiche e associato ad una maggiore resistenza all’apoptosi dei cheratinociti . Ruxolitinib agisce inibendo le vie JAK1 e JAK2 attraverso il blocco della fosforilazione STAT3 a causa di IL-6, IL-12 o IL-23, con conseguente soppressione della differenziazione patogena delle cellule Th17 . Ciò porta ad una diminuzione dose-dipendente della produzione di IL-17, IL-20 e IL-22. Inoltre, la soppressione della fosforilazione STAT3 riduce l’espressione IFN, che è uno dei più potenti attivatori della funzione proinfiammatoria dei cheratinociti. In uno studio di Fridman et al., l’applicazione topica di ruxolitinib in modelli murini ha ridotto l’infiltrazione linfocitica, ha inibito l’acantosi e ha soppresso la produzione di IL-22 indotta da IL-23 intradermico . Gli inibitori JAK agiscono su più linee cellulari che contribuiscono alle manifestazioni cliniche della psoriasi .

4. Tofacitinib nella psoriasi

Tofacitinib, un inibitore JAK1 e JAK3, è stato sottoposto ai più ampi studi clinici sugli inibitori JAK nel trattamento della psoriasi . In uno studio di fase I dose-escalation da Boy et al., un corso di 14 giorni di tofacitinib orale 5 mg due volte al giorno b.i.d., 10 mg b.i.d., 20 mg b.i.d., 30 mg b.i.d., 50 mg b.i.d. e 60 mg una volta al giorno (q.d.) è stato somministrato a 59 pazienti con psoriasi da lieve a moderata . Il giorno 14, i ricercatori hanno scoperto che ogni gruppo di dosaggio tofacitinib tranne 5 mg b.i. d. ha avuto un miglioramento dose-dipendente della media dei minimi quadrati (LSM) della variazione percentuale nel punteggio PLSS (sum) della gravità della lesione psoriasica rispetto al gruppo placebo () . Tre degli otto pazienti trattati con tofacitinib 50 mg avevano un punteggio PLSS di 0 al giorno 14 rispetto a un punteggio basale di 4-6. Il giorno 14, il miglioramento del punteggio PGA (Global Assessment) del medico, definito come “quasi chiaro “o” chiaro ” e un miglioramento del punteggio PGA ≥2 punti, nei pazienti trattati con 50 mg b.i.d. era più alto che nel gruppo placebo (). Dei campioni di biopsia cutanea ottenuti, sono stati notati miglioramenti istologici marcati nei pazienti trattati con un dosaggio di 30 mg b.i. d.rispetto al basale, mentre le biopsie lesionali del gruppo placebo hanno mostrato variazioni minime o nulle rispetto al basale. Dei 16 eventi avversi in 10 pazienti nell’ambito di questo studio, mal di testa () e nausea () sono stati i più comuni e tutti i sospetti effetti avversi correlati al trattamento sono stati considerati lievi. Un paziente ha avuto una moderata progressione della psoriasi. Degli studi di laboratorio condotti, Boy et al. colesterolo totale elevato, colesterolo lipoproteico a bassa densità e trigliceridi riportati nei gruppi di trattamento rispetto al gruppo placebo .

In uno studio di fase IIb di 12 settimane, Papp et al. descritto l’efficacia e la sicurezza di tofacitinib orale 2 mg b.i. d., 5 mg b.i. d.o 15 mg b.i. d .in 197 pazienti con psoriasi da moderata a grave. Papp et al. riportato psoriasi area and severity index (PASI) 75 tassi di risposta del 25,0% (2 mg; ), 40,8% (5 mg; ), e 66,7% (15 mg; ) rispetto al 2,0% nel gruppo placebo alla settimana 12 . Più pazienti PASI 75 responder sono stati osservati in tutti i gruppi di trattamento già alla settimana 4 e mantenuti fino alla settimana 12 rispetto ai pazienti trattati con placebo ( a ). Infezioni del tratto respiratorio superiore, nasofaringite e cefalea sono stati gli effetti avversi più comuni riportati dalla coorte di pazienti. Tre pazienti hanno avuto cinque eventi avversi gravi tra cui angina pectoris, pielonefrite, urosepsi e fibrillazione atriale. Tuttavia, lo studio non ha specificato se questi eventi fossero correlati al trattamento. La sospensione dallo studio è stata riportata nel 2,0%, 4,1% e 6.1% dei pazienti nei gruppi b.i.d da 2, 5 e 15 mg contro il 6,0% dei pazienti nel gruppo placebo. Aumento della creatinina sierica (media 0,04 mg dL−1) nel gruppo b.i.d. da 15 mg alla settimana 12 rispetto al basale. Un caso di alanina aminotransferasi elevata più di 2,5 volte il limite superiore della norma è stato documentato nel gruppo b.i.d. da 15 mg. Il trattamento con Tofacitinib è stato associato a lievi diminuzioni dose-dipendenti dell’emoglobina di 0,15, 0,20, 0,14 e 0,71 g dL−1 per i gruppi placebo e tofacitinib 2, 5 e 15 mg b.i.d., rispettivamente, alla settimana 12 . Inoltre, la conta media assoluta dei neutrofili è diminuita a dosi più elevate di tofacitinib con una diminuzione media massima di 0,9 × 103 mm−3 nei pazienti trattati con 15 mg di b.i.d. alla settimana 4. Tuttavia, questi valori hanno iniziato a tornare ai valori basali dalle settimane 4 alle 8 .

In questa stessa coorte di studio, Mamolo et al. ha descritto i risultati riportati dal paziente di questi 197 pazienti con psoriasi da moderata a grave attraverso sei questionari per i pazienti . Alla settimana 12, gli autori hanno riportato maggiori cambiamenti di LSM dal basale per l’indice di qualità della vita della dermatologia, il punteggio di gravità del prurito e il questionario short form-36 mental component per tutti i bracci attivi del farmaco rispetto al placebo () . Un totale di 35,1%, 38,5% e 74,4% dei pazienti nei gruppi da 2, 5 e 15 mg, rispettivamente, ha riportato “chiaro” o “quasi chiaro” sulla valutazione globale della psoriasi del paziente rispetto al 2,9% per il gruppo placebo ( per tutte le dosi) . Tofacitinib ha migliorato sia i risultati riportati dal medico che dal paziente.

Tofacitinib è stato utilizzato anche come formulazione topica. In uno studio di fase IIA controllato dal veicolo che studia una formulazione topica di unguento tofacitinib, Ports et al. hanno riportato i dati su 71 pazienti con psoriasi da lieve a moderata trattati con tofacitinib 2% unguento 1 b.i.d. versus tofacitinib 2% unguento 2 b.i.d. per 2 settimane in una singola area di trattamento fissa di 300 cm2 contenente una placca target . Questo studio ha rilevato un miglioramento del punteggio di gravità della placca target (TPSS) alla settimana 4 per l’unguento 1 (LSM-54,4%) rispetto al veicolo 1 (LSM-41,5%; limite di confidenza superiore del 90% unilaterale <0) ma non per l’unguento 2 (LSM-24,2%) rispetto al veicolo 2 (LSM-17,2%; limite di confidenza superiore del 90% unilaterale >0). Concentrazioni sistemiche (>0,100 ng mL−1) sono state rilevate in 12 (60%) dei 20 pazienti trattati con unguento 1 per almeno un tempo rispetto a 6 (26%) dei 23 pazienti trattati con unguento 2. Tuttavia, questi livelli sierologici erano 40 volte più bassi della concentrazione sistemica raggiunta alla dose orale più bassa testata (2 mg b. i. d.). Un totale di 25 su 71 pazienti ha riportato effetti avversi; tutti sono stati classificati come lievi o moderati. Nasofaringite () e infezioni del tratto urinario () sono state le più comuni . Gli studi clinici che hanno testato tofacitinib somministrato per via orale o topica per la psoriasi hanno mostrato un miglioramento dei sintomi statisticamente significativo nei pazienti con psoriasi rispetto ai loro omologhi placebo.

Esistono più studi di fase III (NCT01186744, NCT01276639, NCT01309737, NCT01163253 e NCT01815424) che studiano l’efficacia e la sicurezza di tofacitinib nei pazienti affetti da psoriasi . Uno studio di fase III (NCT01241591) ha confrontato tofacitinib orale 5 mg o 10 mg b.i.d. versus etanercept 50 mg due volte alla settimana per 12 settimane per i pazienti con psoriasi da moderata a grave, e i risultati sono in sospeso al momento della stesura di questo documento. Sono in corso anche due studi di fase IIa (NCT01246583 e NCT00678561) e uno studio di fase IIb (NCT01831466) di unguenti tofacitinib. Ulteriori studi di fase III (NCT01519089, NCT01976364 e NCT01877668) stanno esaminando l’efficacia e la sicurezza di tofacitinib in pazienti con PsA. Uno studio di fase III (NCT01882439) ha iniziato a reclutare partecipanti per tofacitinib in pazienti con PsA con risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF.

5. Ruxolitinib nella psoriasi

Ruxolitinib, un inibitore JAK1 e JAK2, è stato studiato principalmente come unguento topico per la psoriasi da lieve a moderata ed è stato confrontato con altre terapie topiche, che includono steroidi topici e calcipotriene topico . In uno studio di fase II, Punwani et al. described the treatment of 28 patients with limited psoriasis (<20% body surface area) who were divided into 5 treatment groups: ruxolitinib 0.5% cream q.d. versus vehicle (Group 1), ruxolitinib 1.0% cream q.d. versus vehicle (Group 2), ruxolitinib 1.5% cream b.i.d. versus vehicle (Group 3), ruxolitinib 1.5% cream versus calcipotriene 0.005% cream b.i.d. (Group 4), or ruxolitinib 1.5% cream versus betamethasone dipropionate 0.05% cream b.i.d. for 28 days (Group 5) . Le lesioni sono state valutate in base al punteggio totale della lesione (0-12), che era un composto dei punteggi delle lesioni target per eritema, ridimensionamento e spessore, ciascuno valutato su una scala da 0 a 4. Al giorno 28, i punteggi totali delle lesioni erano relativamente simili ai veicoli nei pazienti trattati con ruxolitinib 0,5% crema, mentre i punteggi totali delle lesioni diminuivano del 53% e del 54% nei pazienti trattati con ruxolitinib 1,0% crema q.d. e ruxolitinib 1,5% crema b.i.d., rispettivamente, rispetto al 32% e al 32% nei pazienti delle rispettive coorti veicolo ( e 0,056, resp.). Gli autori hanno anche notato che l’inizio dell’effetto e l’efficacia di ruxolitinib 1,5% crema b.i.d. era paragonabile a quella del calcipotriene topico e del betametasone dipropionato. Le concentrazioni plasmatiche medie di ruxolitinib per la crema 0,5%, 1,0% e 1,5% erano , , e nmol L−1, tutte ben al di sotto della concentrazione plasmatica determinata come farmacologicamente attiva, il che suggerisce che è improbabile che i preparati topici di ruxolitinib causino effetti avversi sistemici. Gli effetti avversi inclusi bruciore, prurito, irritazione, dolore, secchezza, esfoliazione e/o arrossamento nel sito di applicazione sono stati tutti lievi e riportati in 6 (20%) delle lesioni trattate con ruxolitinib, 5 (28%) delle lesioni trattate con veicolo, 2 (33%) delle lesioni trattate con calcipotriene e 2 (40%) delle lesioni trattate con betametasone .

In uno studio a cui fa riferimento Ortiz-Ibanez et al., 200 pazienti di psoriasi da lieve a moderata sono stati divisi in 3 gruppi di trattamento che ricevono ruxolitinib topico a dosi di 0,5%, 1% e 1.crema al 5% per 3 mesi in uno studio di fase IIb controllato dal veicolo (la pubblicazione primaria dei risultati dello studio non è ancora in letteratura). Nella coorte crema dell ‘1%, il miglioramento medio del PASI è stato del 40% rispetto all’ 1% del placebo. L’irritazione locale è stata citata come l’effetto avverso più frequente e le infezioni respiratorie sono state riportate nel 6,7% dei pazienti trattati con ruxolitinib 1,0% crema rispetto al 2% dei pazienti del gruppo placebo . Dei primi studi clinici disponibili, ruxolitinib può essere un agente promettente per il trattamento topico della psoriasi. È in corso uno studio clinico su ruxolitinib in uno studio di fase (NCT00617994).

6. Altri inibitori Jak

Ci sono altri due inibitori JAK in fase di studio per il trattamento della psoriasi da moderata a grave . ASP015 K, un inibitore selettivo di JAK3, è stato sottoposto a uno studio di fase IIA di escalation della dose (NCT01096862) in una coorte di 124 pazienti con psoriasi da moderata a grave (vedere http://www.clinicaltrials.gov). INCB-28050 / LY3009104, un inibitore di JAK1 e JAK3, viene esaminato in uno studio di fase IIB dose ranging (NCT01490632) in 240 pazienti con psoriasi da moderata a grave (vedere http://www.clinicaltrials.gov). Ulteriori inibitori JAK sono stati sviluppati come potenziali terapie per la psoriasi come VX-509 e R-348, ma non ci sono studi clinici documentati che esaminino questi agenti in pazienti con psoriasi .

7. Discussione

Gli inibitori di JAK negli studi di fase iniziale hanno prodotto un significativo miglioramento clinico nella psoriasi rispetto ai gruppi placebo. Questi risultati mostrano che la segnalazione di citochine attraverso la via JAK è un driver importante nella patogenesi della psoriasi . La via JAK è coinvolta nella segnalazione intracellulare che colpisce varie citochine, che propagano una vasta gamma di effetti a valle. Gli inibitori JAK attualmente in fase di indagine mirano a uno o più membri della famiglia JAK. Il loro meccanismo d’azione comporta l’inibizione mirata di entrambi i componenti a monte ea valle delle vie proinfiammatorie nella psoriasi, e questi farmaci rappresentano una classe promettente di agenti per il trattamento della psoriasi.

Tofacitinib e ruxolitinib sono i due inibitori JAK che sono stati più studiati nella psoriasi. Tofacitinib, studiato sia come somministrazione orale che topica, è stato sottoposto ai test clinici più estesi finora con studi clinici di fase III in corso probabilmente completati al momento della pubblicazione di questo manoscritto. Studi clinici di fase I e II su tofacitinib, un inibitore di JAK1 e JAK3, hanno riportato un miglioramento dose-dipendente nei pazienti con psoriasi rispetto ai gruppi placebo . Ruxolitinib, un inibitore di JAK1 e JAK2, è stato studiato esclusivamente come formulazione topica per il trattamento della psoriasi da lieve a moderata. Gli studi hanno riportato che ruxolitinib è una terapia topica efficace con limitata esposizione sistemica. Le concentrazioni plasmatiche di ruxolitinib nei pazienti trattati con farmaci topici sono state inferiori all ‘1% delle concentrazioni richieste per l’ attività sistemica nei volontari sani, suggerendo che ruxolitinib inibisce localmente i fattori di propagazione della psoriasi piuttosto che attraverso effetti sistemici . Considerando i problemi associati agli agenti mirati che richiedono una somministrazione invasiva nella psoriasi, la via di somministrazione non invasiva degli inibitori JAK è un attributo favorevole di questi farmaci. I dati qui discussi suggeriscono che gli inibitori JAK rappresentano una scelta importante nell’attuale armamentario delle terapie per la psoriasi.

A causa della vasta gamma di obiettivi a valle che colpisce l’inibizione JAK, sono state sollevate preoccupazioni sul fatto che gli inibitori JAK possano compromettere la capacità del corpo di combattere le infezioni e modificare lo sviluppo e la funzione ematopoietica . Sebbene i profili di sicurezza di tofacitinib e ruxolitinib fossero accettabili nelle prime prove di fase, c’è ancora preoccupazione per gli effetti collaterali a lungo termine sconosciuti con questi farmaci . Tra gli studi che hanno esaminato tofacitinib, le infezioni del tratto respiratorio superiore, il mal di testa e la nausea lieve sono stati citati come gli effetti avversi più comuni sperimentati dai pazienti . Papp et al. ha osservato che il tasso e il tipo di effetti avversi tra il trattamento e il gruppo placebo erano relativamente simili . La sicurezza di tofacitinib è stata studiata più estesamente in studi di fase per pazienti affetti da AR e i profili degli effetti indesiderati sono stati simili a quelli riportati nei pazienti affetti da psoriasi . Sulla base di modelli murini, c’è stata anche preoccupazione per la possibile riattivazione della tubercolosi e di altre infezioni latenti con l’uso di tofacitinib . Sebbene non siano stati riportati casi di tubercolosi in pazienti affetti da psoriasi trattati con tofacitinib, sono stati riportati casi di tubercolosi in studi di fase su pazienti affetti da AR . Il trattamento con Tofacitinib è stato associato a diminuzioni dose-dipendenti della conta media dei neutrofili e dell’emoglobina. Tuttavia, questi cambiamenti non hanno richiesto un intervento e i conteggi ematici si sono normalizzati durante il periodo di trattamento . Aumenti del colesterolo medio delle lipoproteine a bassa densità, del colesterolo delle lipoproteine ad alta densità, del colesterolo totale, dei trigliceridi e delle transaminasi sono stati osservati anche in pazienti selezionati trattati con tofacitinib . La manifestazione di questi cambiamenti nel siero non è chiara e sono necessarie ulteriori indagini per determinare se è necessario un intervento. I pazienti trattati con ruxolitinib hanno manifestato principalmente effetti avversi localizzati . Ciò era probabilmente dovuto al minimo assorbimento sistemico basato sui livelli medi di farmaco sierico. Il suo nome è Pun inoltre ha osservato che i pazienti trattati con ruxolitinib unguento hanno avuto meno effetti avversi rispetto ai pazienti trattati con il veicolo, calcipotriene, o applicazioni betametasone, a sostegno del profilo di sicurezza di ruxolitinib . Sebbene i profili di sicurezza di tofacitinib e ruxolitinib sembrino promettenti con l’uso a breve termine, i risultati devono essere interpretati con cautela in quanto questi risultati non possono confermare la loro sicurezza con l’uso a lungo termine. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per determinare il loro profilo di sicurezza a lungo termine. I risultati degli studi che esaminano gli inibitori di JAK in altre malattie immuno-mediate possono guidare la nostra comprensione di questi agenti nei pazienti con psoriasi.

Gli inibitori di JAK sono stati studiati estesamente in altre circostanze infiammatorie croniche quali RA e UC . Tofacitinib è stato l’inibitore JAK più ampiamente studiato nel regno delle malattie infiammatorie, in particolare nella RA. Si tratta di un’opzione di trattamento efficace in monoterapia o in combinazione con metotressato in pazienti con AR da moderata a grave . Di particolare interesse, tofacitinib ha ottenuto una risposta clinica significativa in pazienti refrattari a trattamenti come metotressato in monoterapia, farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o inibitori del TNF negli studi clinici di fase II e di fase III . In uno studio di fase III di 12 mesi, van Vollenhoven et al. riportato il trattamento di 717 pazienti con AR a dosi stabili di metotressato e trattati con tofacitinib 5 mg b.i. d., tofacitinib 10 mg b.i. d., adalimumab 40 mg una volta ogni due settimane, o placebo. Gli autori hanno scoperto che i tassi di risposta clinica erano migliori del placebo (28,3%) nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg (51,5%), 10 mg (52,6%) e adalimumab (47,2%; per tutti i confronti), indicando non solo che tofacitinib produce un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi dell’AR, ma raggiunge anche un tasso di risposta numericamente simile ad adalimumab . Tofacitinib è oggetto di studi clinici per il trattamento dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della dermatite atopica e della cheratocongiuntivite secca. Sono in corso studi clinici su ruxolitinib in pazienti con AR e grave alopecia areata. L’esperienza clinica con queste opzioni terapeutiche in malattie infiammatorie come RA e UC ha guidato la strada per il loro potenziale uso come agenti per la psoriasi.

8. Conclusioni

Gli inibitori JAK sono terapie nuove e promettenti nella psoriasi e hanno profili di sicurezza diversi dai tradizionali farmaci sistemici orali o farmaci biologici esistenti. Degli inibitori JAK studiati per la psoriasi, tofacitinib è stato studiato più estesamente e i risultati dello studio di fase III (NCT01241591) che confrontano tofacitinib con etanercept sono in attesa . Ruxolitinib, ASP015 K e LY3009104 sono tra gli altri inibitori JAK studiati per uso clinico. Nel complesso, gli inibitori JAK rappresentano una nuova classe di trattamenti efficaci per ridurre la gravità della malattia e migliorare la qualità della vita tra i pazienti affetti da psoriasi.

Abbreviazioni

Conflitto di interessi

April W. Armstrong è investigatore e/o consulente di AbbVie, Lilly, Janssen, Amgen, Merck e Pfizer. Leeyen Hsu non ha alcun conflitto di interessi reale o percepito.