Jentadueto

AVVERTENZE

Incluso come parte del “PRECAUZIONI” Sezione

PRECAUZIONI

Acidosi Lattica

Metformin

Ci sono state segnalazioni post-marketing di casi di metformina associata di acidosi lattica, inclusi alcuni casi fatali. Questi casi hanno avuto un inizio sottile e sono stati accompagnati da sintomi non specifici come malessere, mialgie, dolore addominale, distress respiratorio o aumento della sonnolenza; tuttavia, ipotermia, ipotensione e bradiaritmie resistenti si sono verificate con acidosi grave. L’acidosi lattica associata alla metformina è stata caratterizzata da elevate concentrazioni di lattato nel sangue (>5 mmol/Litro), acidosi anionica (senza evidenza di chetonuria o chetonemia) e un aumento del rapporto tra lattato e piruvato; i livelli plasmatici di metformina generalmente >5 mcg/mL. La metformina diminuisce l ‘ assorbimento epatico del lattato aumentando i livelli ematici di lattato che possono aumentare il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.

Se si sospetta acidosi lattica associata alla metformina, devono essere prontamente adottate misure generali di supporto in ambiente ospedaliero, insieme alla sospensione immediata di JENTADUETO XR. Nei pazienti trattati con JENTADUETO XR con diagnosi o forte sospetto di acidosi lattica, si raccomanda l’emodialisi rapida per correggere l’acidosi e rimuovere la metformina accumulata (la metformina cloridrato è dializzabile, con clearance fino a 170 mL/min in buone condizioni emodinamiche). L’emodialisi ha spesso portato all’inversione dei sintomi e al recupero.

Educare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi dell’acidosi lattica e se questi sintomi si verificano istruirli a interrompere JENTADUETO XR e segnalare questi sintomi al proprio fornitore di assistenza sanitaria.

Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per l’acidosi lattica associata alla metformina, sono riportate di seguito le raccomandazioni per ridurre il rischio di acidosi lattica associata alla metformina e gestirla:

Compromissione renale

I casi di acidosi lattica associata alla metformina post-marketing si sono verificati principalmente in pazienti con compromissione renale significativa. Il rischio di accumulo di metformina e di acidosi lattica associata a metformina aumenta con la gravità della compromissione renale poiché la metformina è sostanzialmente escreta dal rene. Le raccomandazioni cliniche basate sulla funzione renale del paziente includono :

• Prima di iniziare JENTADUETO XR, ottenere una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR).
• JENTADUETO XR è controindicato nei pazienti con un eGFR inferiore a 30 mL / min / 1,73 m2 .
• L’inizio di JENTADUETO XR non è raccomandato in pazienti con eGFR tra 30-45 mL / min / 1,73 m2.
• Ottenere un eGFR almeno annualmente in tutti i pazienti che assumono JENTADUETO XR. Nei pazienti a maggior rischio di insufficienza renale (ad es. anziani), la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente.
• Nei pazienti che assumono JENTADUETO XR il cui eGFR scende successivamente al di sotto di 45 mL/min/1,73 m2, valutare il beneficio e il rischio di continuare la terapia.

Interazioni farmacologiche

L’uso concomitante di JENTADUETO XR con farmaci specifici può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromettono la funzionalità renale, provocano cambiamenti emodinamici significativi, interferiscono con l’equilibrio acido-base o aumentano l’accumulo di metformina (ad esempio, farmaci cationici) . Pertanto, considerare un monitoraggio più frequente dei pazienti.

Età 65 o superiore

Il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l’età del paziente perché i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di avere compromissione epatica, renale o cardiaca rispetto ai pazienti più giovani. Valutare più frequentemente la funzione renale nei pazienti anziani .

Studi radiologici con Contrasto

La somministrazione di mezzi di contrasto iodati intravascolari in pazienti trattati con metformina ha portato ad una diminuzione acuta della funzionalità renale e alla comparsa di acidosi lattica. Interrompere JENTADUETO XR al momento o prima di una procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con eGFR compreso tra 30 e 60 mL/min/1,73 m2; in pazienti con anamnesi di insufficienza epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti a cui verrà somministrato contrasto iodato intra-arterioso. Rivalutare l’eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging e riavviare JENTADUETO XR se la funzionalità renale è stabile.

Chirurgia e altre procedure

La sospensione di cibo e liquidi durante le procedure chirurgiche o di altro tipo può aumentare il rischio di deplezione di volume, ipotensione e compromissione renale. JENTADUETO XR deve essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti hanno limitato l’assunzione di cibo e liquidi.

Stati ipossici

Molti dei casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati nell’ambito di insufficienza cardiaca congestizia acuta (in particolare se accompagnati da ipoperfusione e ipossiemia). Collasso cardiovascolare (shock), infarto miocardico acuto, sepsi e altre condizioni associate all’ipossiemia sono state associate ad acidosi lattica e possono anche causare azotemia prerenale. Quando si verificano tali eventi, interrompere JENTADUETO XR.

L’assunzione eccessiva di alcol

L’alcol potenzia l’effetto della metformina sul metabolismo del lattato e ciò può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina. Avvertire i pazienti contro l’assunzione eccessiva di alcol durante la ricezione di JENTADUETO XR.

Insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica hanno sviluppato casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò può essere dovuto alla ridotta clearance del lattato con conseguente aumento dei livelli ematici di lattato. Pertanto, evitare l’uso di JENTADUETO XR in pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.

Pancreatite

Ci sono state segnalazioni post-marketing di pancreatite acuta, inclusa pancreatite fatale, in pazienti che assumevano linagliptin. Prestare attenzione ai potenziali segni e sintomi di pancreatite. Se si sospetta pancreatite, interrompere tempestivamente JENTADUETO XR e avviare una gestione appropriata. Non è noto se i pazienti con una storia di pancreatite siano ad aumentato rischio di sviluppo di pancreatite durante l’uso di JENTADUETO XR.

Insufficienza cardiaca

Un’associazione tra il trattamento con inibitori del DPP-4 e l’insufficienza cardiaca è stata osservata in studi di outcome cardiovascolari per altri due membri della classe di inibitori del DPP-4. Questi studi hanno valutato pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica.

Considerare i rischi e i benefici di JENTADUETO XR prima di iniziare il trattamento nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca, come quelli con anamnesi di insufficienza cardiaca e con una storia di insufficienza renale, e osservare questi pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante la terapia. Consigliare ai pazienti i sintomi caratteristici dell’insufficienza cardiaca e di segnalare immediatamente tali sintomi. Se si sviluppa insufficienza cardiaca, valutare e gestire secondo gli attuali standard di cura e considerare l’interruzione di JENTADUETO XR.

Uso con farmaci noti per causare ipoglicemia

Linagliptin

I secretagoghi insulinici e l’insulina sono noti per causare ipoglicemia. L ‘ uso di linagliptin in combinazione con un secretagogo insulinico (ad es. sulfonilurea) è stato associato ad un più alto tasso di ipoglicemia rispetto al placebo in uno studio clinico . Pertanto, una dose più bassa del secretagogo di insulina o insulina può essere necessaria per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usato in combinazione con JENTADUETO XR .

Metformina

L’ipoglicemia non si verifica nei pazienti trattati con metformina da sola in normali circostanze d’uso, ma può verificarsi quando l’apporto calorico è carente, quando l’esercizio fisico intenso non è compensato dalla supplementazione calorica, o durante l’uso concomitante con altri agenti ipoglicemizzanti (come SUs e insulina) o etanolo. I pazienti anziani, debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica o ipofisaria o intossicazione da alcol sono particolarmente suscettibili agli effetti ipoglicemici. L’ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che assumono farmaci bloccanti β-adrenergici.

Reazioni di ipersensibilità

Ci sono state segnalazioni post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con linagliptin (uno dei componenti di JENTADUETO XR). Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e condizioni cutanee esfoliative. L ‘insorgenza di queste reazioni si è verificata entro i primi 3 mesi dall’ inizio del trattamento con linagliptin, con alcune segnalazioni che si sono verificate dopo la prima dose. Se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità, interrompere JENTADUETO XR, valutare altre cause potenziali per l’evento e istituire un trattamento alternativo per il diabete.

Angioedema è stato riportato anche con altri inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4). Usare cautela in un paziente con una storia di angioedema ad un altro inibitore del DPP-4 perché non è noto se tali pazienti saranno predisposti all’angioedema con JENTADUETO XR.

Livelli di vitamina B12

In studi clinici controllati di 29 settimane con metformina è stata osservata una diminuzione a livelli subnormali dei livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali, senza manifestazioni cliniche, in circa il 7% dei pazienti trattati con metformina. Tale diminuzione, probabilmente dovuta all’interferenza con l’assorbimento di B12 dal complesso del fattore intrinseco B12, è, tuttavia, molto raramente associata ad anemia o manifestazioni neurologiche a causa della breve durata (<1 anno) degli studi clinici. Questo rischio può essere più rilevante per i pazienti che ricevono un trattamento a lungo termine con metformina e sono state riportate reazioni avverse ematologiche e neurologiche post-marketing. La diminuzione dei livelli di vitamina B12 sembra essere rapidamente reversibile con l’interruzione della supplementazione di metformina o vitamina B12. Nei pazienti in trattamento con JENTADUETO XR si consiglia la misurazione dei parametri ematologici su base annuale ed eventuali anomalie apparenti devono essere adeguatamente studiate e gestite. Alcuni individui (quelli con inadeguata vitamina B12 o assunzione o assorbimento di calcio) sembrano essere predisposti a sviluppare livelli subnormali di vitamina B12. In questi pazienti può essere utile la misurazione di routine della vitamina B12 nel siero ad intervalli di 2-3 anni.

Artralgia grave e invalidante

Sono stati segnalati casi post-marketing di artralgia grave e invalidante in pazienti che assumevano inibitori della DPP-4. Il tempo di insorgenza dei sintomi dopo l’inizio della terapia farmacologica variava da un giorno ad anni. I pazienti hanno manifestato sollievo dai sintomi dopo la sospensione del farmaco. Un sottoinsieme di pazienti ha avvertito una ricorrenza dei sintomi quando ha ricominciato lo stesso farmaco o un inibitore differente di DPP-4. Considerare gli inibitori di DPP-4 come una possibile causa di dolori articolari gravi e interrompere il farmaco se appropriato.

Pemfigoide bolloso

Sono stati riportati casi post-marketing di pemfigoide bolloso che richiedono ospedalizzazione con l’uso di inibitori DPP-4. Nei casi riportati, i pazienti si sono tipicamente ripresi con un trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e con la sospensione dell’inibitore della DPP-4. Informare i pazienti di segnalare lo sviluppo di vesciche o erosioni durante il trattamento con JENTADUETO XR. Se si sospetta il pemfigoide bolloso, JENTADUETO XR deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione il rinvio a un dermatologo per la diagnosi e il trattamento appropriato.

Esiti macrovascolari

Non ci sono stati studi clinici che stabiliscano evidenze conclusive di riduzione del rischio macrovascolare con linagliptin o metformina.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci)

Guida ai farmaci

Istruire i pazienti a leggere la Guida ai farmaci prima di iniziare la terapia con JENTADUETO XR e a rileggere ogni volta che la prescrizione viene rinnovata. Istruire i pazienti a informare il proprio medico se sviluppano sintomi fastidiosi o insoliti, o se qualche sintomo persiste o peggiora.

Informare i pazienti dei potenziali rischi e benefici di JENTADUETO XR e delle modalità alternative di terapia. Informare anche i pazienti sull’importanza dell’aderenza alle istruzioni dietetiche, dell’attività fisica regolare, del monitoraggio periodico della glicemia e dei test A1C, del riconoscimento e della gestione dell’ipoglicemia e dell’iperglicemia e della valutazione delle complicanze del diabete. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico durante i periodi di stress come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, poiché i requisiti dei farmaci possono cambiare.

Acidosi lattica

Informare i pazienti dei rischi di acidosi lattica dovuti alla componente metformina, ai suoi sintomi e alle condizioni che predispongono al suo sviluppo . Consigliare ai pazienti di interrompere immediatamente JENTADUETO XR e di informare tempestivamente il medico se si verificano iperventilazione inspiegabile, malessere, mialgia, sonnolenza insolita, battito cardiaco lento o irregolare, sensazione di freddo (specialmente alle estremità) o altri sintomi non specifici. I sintomi GI sono comuni durante l’inizio del trattamento con metformina e possono verificarsi durante l’inizio della terapia con JENTADUETO XR; tuttavia, consigliare ai pazienti di consultare il proprio medico se sviluppano sintomi inspiegabili. Sebbene i sintomi GI che si verificano dopo la stabilizzazione siano improbabili per essere correlati al farmaco, tale insorgenza di sintomi deve essere valutata per determinare se può essere dovuta a acidosi lattica indotta da metformina o altra malattia grave.

Pancreatite

Informano i pazienti che durante l ‘ uso post-marketing di linagliptin è stata riportata pancreatite acuta. Informare i pazienti che un forte dolore addominale persistente, a volte irradiato alla schiena, che può o non può essere accompagnato da vomito, è il sintomo distintivo della pancreatite acuta. Istruire i pazienti a interrompere immediatamente JENTADUETO XR e contattare il proprio medico se si verifica un dolore addominale persistente e grave .

Insufficienza cardiaca

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi dell’insufficienza cardiaca. Prima di iniziare il trattamento con JENTADUETO XR, i pazienti devono essere interrogati su una storia di insufficienza cardiaca o altri fattori di rischio per insufficienza cardiaca, inclusa una compromissione renale da moderata a grave. Istruire i pazienti a contattare il proprio medico il più presto possibile se manifestano sintomi di insufficienza cardiaca, tra cui aumento della mancanza di respiro, rapido aumento di peso o gonfiore dei piedi .

Monitoraggio della funzionalità renale

Informare i pazienti sull’importanza di test regolari della funzionalità renale e dei parametri ematologici quando si riceve il trattamento con JENTADUETO XR.

Istruire i pazienti ad informare il medico che stanno assumendo JENTADUETO XR prima di qualsiasi procedura chirurgica o radiologica, poiché può essere necessaria una sospensione temporanea di JENTADUETO XR fino a quando la funzionalità renale non sia stata confermata normale .

Ipoglicemia

Informare i pazienti che il rischio di ipoglicemia è aumentato quando JENTADUETO XR è usato in combinazione con un secretagogo di insulina (ad esempio, sulfonilurea) e che una dose più bassa del secretagogo di insulina può essere necessaria per ridurre il rischio di ipoglicemia .

Reazioni di ipersensibilità

Informano i pazienti che durante l’uso post-marketing di linagliptin (uno dei componenti di JENTADUETO XR) sono state riportate reazioni allergiche gravi, come anafilassi, angioedema e condizioni esfoliative della pelle. Se si verificano sintomi di reazioni allergiche (come eruzione cutanea, desquamazione o desquamazione della pelle, orticaria, gonfiore della pelle o gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e della gola che possono causare difficoltà nella respirazione o nella deglutizione), i pazienti devono interrompere l’assunzione di JENTADUETO XR e consultare immediatamente un medico .

Dose dimenticata

Istruire i pazienti a prendere JENTADUETO XR solo come prescritto. Se una dose viene dimenticata, consigliare ai pazienti di non raddoppiare la dose successiva.

Assunzione di alcol

Avvertono i pazienti contro l’assunzione eccessiva di alcol, acuta o cronica, durante il trattamento con JENTADUETO XR .

Istruzioni per la somministrazione

Informare i pazienti che assumono JENTADUETO XR che le compresse devono essere deglutite intere e mai divise, frantumate, sciolte o masticate e che le compresse di JENTADUETO XR non completamente disciolte possono essere eliminate nelle feci. I pazienti dovrebbero essere informati che, se vedono le compresse nelle feci, dovrebbero riferire questo risultato al loro fornitore di assistenza sanitaria .

Monitoraggio della glicemia e dell’A1C

Informare i pazienti che la risposta a tutte le terapie diabetiche deve essere monitorata mediante misurazioni periodiche dei livelli di glucosio nel sangue e di A1C, con l’obiettivo di ridurre questi livelli verso il range di normalità. Il monitoraggio A1C è particolarmente utile per valutare il controllo glicemico a lungo termine.

Funzione renale e altri parametri ematologici Monitoraggio

Informare i pazienti che il monitoraggio iniziale e periodico dei parametri ematologici (ad esempio, emoglobina/ematocrito e indici dei globuli rossi) e della funzionalità renale (ad esempio, eGFR)deve essere eseguito, almeno su base annuale .

Artralgia grave e invalidante

Informare i pazienti che con questa classe di farmaci possono verificarsi dolori articolari gravi e invalidanti. Il tempo di insorgenza dei sintomi può variare da un giorno a anni. Istruire i pazienti a consultare un medico se si verificano gravi dolori articolari .

Pemfigoide bolloso

Informare i pazienti che il pemfigoide bolloso può verificarsi con questa classe di farmaci. Istruire i pazienti a consultare un medico se si verificano vesciche o erosioni .

Gravidanza

Informare le pazienti che il trattamento con metformina può provocare una gravidanza involontaria in alcune donne anovulatorie in premenopausa a causa del suo effetto sull’ovulazione .

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

JENTADUETO XR

Non sono stati condotti studi sugli animali con i prodotti combinati di JENTADUETO XR per valutare carcinogenesi, mutagenesi o compromissione della fertilità. Studi di tossicità generale su ratti fino a 13 settimane sono stati condotti con somministrazione concomitante di linagliptin/metformina.

I seguenti dati si basano sui risultati degli studi con linagliptin e metformina singolarmente.

Linagliptin

Linagliptin non ha aumentato l ‘ incidenza di tumori nei ratti maschi e femmine in uno studio di 2 anni a dosi di 6, 18 e 60 mg/kg. La dose più alta di 60 mg/kg è approssimativamente 418 volte la dose clinica di 5 mg/die in base all’esposizione all’AUC. Linagliptin non ha aumentato l’incidenza di tumori nei topi in uno studio di 2 anni a dosi fino a 80 mg/kg (maschi) e 25 mg/kg (femmine), o circa 35 e 270 volte la dose clinica in base all’esposizione AUC. Dosi più elevate di linagliptin in topi femmina (80 mg/kg) hanno aumentato l ‘incidenza di linfoma a circa 215 volte la dose clinica in base all ‘esposizione all’ AUC.

Linagliptin non è risultato mutageno o clastogenico con o senza attivazione metabolica nel test di mutagenicità batterica Ames, in un test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani e in un test del micronucleo in vivo.

In studi sulla fertilità nei ratti, linagliptin non ha avuto effetti avversi sullo sviluppo embrionale precoce, sull’accoppiamento, sulla fertilità o sul portamento di giovani vivi fino alla dose più alta di 240 mg/kg (circa 943 volte la dose clinica in base all’esposizione all’AUC).

Metformina cloridrato

Studi di carcinogenicità a lungo termine sono stati condotti su ratti Sprague Dawley a dosi di 150, 300 e 450 mg/kg/die negli uomini e 150, 450, 900 e 1200 mg/kg/die nelle donne. Queste dosi sono approssimativamente 2, 4 e 8 volte nei maschi e 3, 7, 12 e 16 volte nelle femmine della dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo di 2000 mg/kg/die in base ai confronti della superficie corporea. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di cancerogenicità con metformina nei ratti maschi o femmine. Uno studio di cancerogenicità è stato condotto anche in Tg.AC topi transgenici a dosi fino a 2000 mg/kg/die applicati per via cutanea. Non è stata osservata alcuna evidenza di cancerogenicità nei topi maschi o femmine.

Le valutazioni di genotossicità nel test Ames, nel test di mutazione genica (cellule di linfoma di topo), nel test di aberrazioni cromosomiche (linfociti umani) e nei test del micronucleo di topo in vivo sono risultate negative.

La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che è circa 2 volte la MRHD in base ai confronti della superficie corporea.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto del rischio

I dati limitati relativi all’uso di JENTADUETO XR e linagliptin in donne in gravidanza non sono sufficienti per informare un rischio associato a JENTADUETO XR o linagliptin per gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo. Gli studi pubblicati con l’uso di metformina durante la gravidanza non hanno riportato una chiara associazione con metformina e un grave difetto alla nascita o rischio di aborto spontaneo . Ci sono rischi per la madre e il feto associati a diabete scarsamente controllato in gravidanza .

Negli studi sulla riproduzione animale, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando la combinazione di linagliptin e metformina è stata somministrata a ratti gravidi durante il periodo di organogenesi a dosi simili alla dose clinica massima raccomandata, in base all’esposizione .

Il rischio di base stimato di gravi difetti alla nascita è del 6-10% nelle donne con diabete pre-gestazionale con HbA1c>7 ed è stato riportato che è alto fino al 20-25% nelle donne con HbA1c> 10. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Negli Stati Uniti. popolazione generale, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è 2-4% e 15-20%, rispettivamente.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrionale/fetale associato alla malattia

Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia e complicanze del parto. Il diabete mal controllato aumenta il rischio fetale per i difetti alla nascita importanti, ancora nascita e la morbilità riferita macrosomia.

Dati

Dati sull’uomo

I dati pubblicati dagli studi post-marketing non hanno riportato una chiara associazione con metformina e difetti congeniti importanti, aborto spontaneo o esiti avversi materni o fetali quando metformina è stata usata durante la gravidanza. Tuttavia, questi studi non possono stabilire con certezza l’assenza di alcun rischio associato alla metformina a causa di limitazioni metodologiche, incluse piccole dimensioni del campione e gruppi di confronto incoerenti.

Dati sugli animali

Linagliptin e metformina, i componenti di JENTADUETO XR, sono stati somministrati in concomitanza a ratti Wistar Han gravidi durante il periodo di organogenesi. Non è stato osservato alcun esito avverso dello sviluppo a dosi simili alla dose clinica massima raccomandata, in base all’esposizione. A dosi più elevate associate a tossicità materna, la componente metformina dell’associazione è stata associata ad un aumento dell’incidenza di malformazioni fetali delle costole e della scapola a dosi cliniche ≥ 9 volte una dose di 2000 mg, in base all’esposizione.

Linagliptin

Non è stato osservato alcun esito avverso dello sviluppo quando linagliptin è stato somministrato a ratti Wistar Han gravidi e conigli himalayani durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 240 mg/kg e 150 mg/kg, rispettivamente. Queste dosi rappresentano circa 943 volte (ratti) e 1943 volte (conigli) la dose clinica di 5 mg, in base all’esposizione. Non sono stati osservati esiti avversi funzionali, comportamentali o riproduttivi nella prole dopo somministrazione di linagliptin a ratti Wistar Han dal giorno 6 di gestazione al giorno 21 di allattamento ad una dose 49 volte la dose clinica di 5 mg, in base all’esposizione.

Metformina cloridrato:

La metformina cloridrato non ha causato effetti avversi sullo sviluppo quando somministrata a conigli gravidi fino a 600 mg/kg/die durante il periodo di organogenesi. Ciò rappresenta un’esposizione di circa 6 volte una dose clinica di 2000 mg, in base alla superficie corporea.

Allattamento

Riassunto del rischio

Non ci sono informazioni riguardanti la presenza di JENTADUETO XR o linagliptin nel latte umano, gli effetti sul lattante allattato al seno o gli effetti sulla produzione di latte. Tuttavia, linagliptin è presente nel latte di ratto. Studi pubblicati limitati riportano che la metformina è presente nel latte umano . Tuttavia, non vi sono informazioni sufficienti per determinare gli effetti della metformina sul lattante allattato al seno e non sono disponibili informazioni sugli effetti della metformina sulla produzione di latte. Pertanto, i benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre per JENTADUETO XR e qualsiasi potenziale effetto negativo sul bambino allattato da JENTADUETO XR o dalla condizione materna sottostante.

I dati

pubblicati negli studi clinici sulla lattazione riportano che la metformina è presente nel latte umano, il che ha portato a dosi infantili di circa lo 0,11% -1% del dosaggio materno corretto per il peso corporeo e un rapporto latte/plasma compreso tra 0,13 e 1. Tuttavia, gli studi non sono stati progettati per stabilire con certezza il rischio di uso di metformina durante l’allattamento a causa delle dimensioni ridotte del campione e dei dati limitati sugli eventi avversi raccolti nei neonati.

Femmine e maschi con potenziale riproduttivo

Discutono il potenziale di gravidanza non intenzionale con donne in premenopausa poiché la terapia con metformina può portare all’ovulazione in alcune donne anovulatorie.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di JENTADUETO XR nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Linagliptin è minimamente escreto dal rene; tuttavia, la metformina è sostanzialmente escreta dal rene .

Linagliptin

Ci sono stati 4040 pazienti con diabete di tipo 2 trattati con linagliptin 5 mg in 15 studi clinici con linagliptin; 1085 (27%) pazienti avevano 65 anni e oltre, mentre 131 (3%) avevano 75 anni e oltre. Di questi pazienti, 2566 sono stati arruolati in 12 studi in doppio cieco controllati con placebo; 591 (23%) avevano 65 anni e oltre, mentre 82 (3%) avevano 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti più giovani. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nella popolazione anziana. Sebbene gli studi clinici con linagliptin non abbiano identificato differenze nella risposta tra pazienti anziani e pazienti più giovani, non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui anziani.

Metformina

Gli studi clinici controllati con metformina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti anziani per determinare se essi rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani, sebbene altre esperienze cliniche riportate non abbiano identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito a partire dalla fascia bassa del range di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche e il più alto rischio di acidosi lattica. Valutare più frequentemente la funzione renale nei pazienti anziani .

Compromissione renale

La metformina è sostanzialmente escreta dal rene e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di compromissione renale. JENTADUETO XR è controindicato in caso di insufficienza renale grave: pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 mL/min/1,73 m2 .

Se JENTADUETO XR viene interrotto a causa di evidenza di compromissione renale, linagliptin può essere continuato come compressa singola alla stessa dose giornaliera totale di 5 mg. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di linagliptin nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

L ‘ uso di metformina in pazienti con insufficienza epatica è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. JENTADUETO XR non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica .