Le grandi dimensioni dei vasi giustificano l’uso di stent di metallo nudo nell’intervento coronarico percutaneo primario?

Introduzione

Gli stent di eluizione del farmaco (DES) sono stati progettati per ridurre il rischio di restenosi in-stent e migliorare l’efficacia a lungo termine dell’intervento coronarico percutaneo (PCI).1 Il DES di prima generazione ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto agli stent bare-metal (BMS), ma ha posto problemi di sicurezza a causa di un eccesso di trombosi dello stent tardivo e molto tardivo.2,3 Per questo motivo, l’entusiasmo iniziale verso il DES è stato ridotto, limitando il loro uso a causa della necessità di una terapia antiaggregante doppia a lungo termine.4 L’introduzione del DES di seconda generazione, con una migliore biocompatibilità dei polimeri e dei farmaci antiproliferativi implementati, ha mostrato un profilo di sicurezza migliore rispetto ai dispositivi di prima generazione.1,5 Rispetto al BMS, i DES di seconda generazione hanno costantemente mostrato tassi ridotti di rivascolarizzazione della nave bersaglio (TVR), con un profilo di sicurezza simile o addirittura migliorato.6 Nello studio NORSTENT (Norwegian Coronary Stent Trial), i pazienti trattati con DES di seconda generazione presentavano un rischio più basso di trombosi dello stent rispetto al BMS.7 Allo stesso modo, il follow-up di 5 anni dello studio di esame (Valutazione clinica dello stent Xience-V nello studio di infarto miocardico acuto) ha dimostrato un’efficacia e una sicurezza superiori del DES di seconda generazione rispetto al BMS, con una significativa riduzione del 28% della mortalità per tutte le cause.8 Questi risultati sono stati confermati anche da un’ampia meta-analisi di 5 studi clinici randomizzati, inclusi 4896 pazienti, che mostrano una riduzione consistente della mortalità cardiovascolare, trombosi definita dello stent e TVR al follow-up di 2 anni con stent a eluizione di cobalto-cromo everolimus rispetto a BMS.9 Sulla base di questa evidenza, le linee guida internazionali hanno approvato l’uso preferenziale del DES di seconda generazione rispetto al BMS, suggerendo questi dispositivi come strategia predefinita per PCI.10

Tuttavia, i BMS sono ampiamente utilizzati e disponibili in tutto il mondo: l’uso di BMS è stato segnalato nel 19,6% dei casi in Australia11 e 20.0% dei casi negli Stati Uniti.12 La ragione principale per l’uso di BMS era l’incertezza per la durata della terapia antipiastrinica doppia e la presenza di grandi vasi coronarici che guidano l’impianto di un grande stent.13 Quest’ultimo punto può essere giustificato dal possibile minor rischio di restenosi dello stent e dalla necessità di rivascolarizzazione ripetuta in questi pazienti a causa del grande lume del vaso, ma non è stato studiato nei pazienti con infarto miocardico elevato del segmento ST (STEMI). Abbiamo cercato di esplorare se l’uso di grandi dimensioni stent può influenzare i vantaggi dei risultati di DES su BMS.

Metodi

I dati che supportano i risultati di questo studio sono disponibili presso l’autore corrispondente su ragionevole richiesta. Questa è un’analisi post hoc della valutazione clinica all-comer, multinazionale, randomizzata dello stent Xience-V nello studio di infarto miocardico acuto (NCT00828087).14 Nello studio di esame, un totale di 1498 pazienti con STEMI sono stati assegnati in modo casuale (1:1) a stent di eluizione di cobalto-cromo everolimus15 (XIENCE V; Abbott Vascolare, Santa Clara, CA) rispetto a stent di metallo nudo di cobalto-cromo (BMS) (MULTI-LINK VISION; Abbott Vascolare) impianto. I criteri di inclusione erano ampi e includevano una dimensione del vaso da 2,25 a 4,00 mm senza altre restrizioni anatomiche.

Per l’analisi attuale, abbiamo stratificato la popolazione dello studio in base all’impianto di stent grande o più piccolo durante la PCI primaria (pPCI). L’impianto di stent di grandi dimensioni è stato definito come un diametro massimo dello stent di 3,50 mm o più. È stata eseguita anche un’analisi di sensibilità che categorizza la popolazione in base a 4 gruppi di dimensioni dello stent (cioè ≤2,50, 2,75, 3,00 e ≥3,50 mm).

Procedura

Alla procedura indice, i pazienti hanno ricevuto una terapia anticoagulante raccomandata dalle linee guida e una doppia terapia antipiastrinica. L’uso di inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, aspirazione di trombi e stent coronarico diretto era a discrezione dell’operatore. Le procedure messe in scena sono state eseguite nel primo mese dopo la dimissione e utilizzando il tipo di stent secondo la randomizzazione. La doppia terapia antipiastrinica è stata prescritta in modo simile e per almeno 1 anno dopo pPCI nei 2 gruppi.

Follow-up

Il follow-up clinico mediante visita o contatto telefonico è stato eseguito a 30 giorni, 6 mesi, 1 anno e annualmente fino a 5 anni. Tutti i pazienti inclusi nell’analisi corrente hanno infine avuto un follow-up a 5 anni dopo l’inclusione iniziale nello studio. Nel protocollo dello studio non era richiesto alcun follow-up angiografico.

Outcomes and Definitions

End point primari e secondari dello studio sono stati precedentemente riportati.8 In breve, il punto finale primario orientato al paziente era un composto di morte per tutte le cause, qualsiasi infarto miocardico (MI) o qualsiasi rivascolarizzazione. Altri punti finali secondari erano il punto finale orientato al dispositivo combinato di morte cardiaca, MI del vaso bersaglio o rivascolarizzazione della lesione target e i punti finali singolarmente valutati di morte per tutte le cause, morte cardiaca, MI secondo la definizione estesa dell’Organizzazione mondiale della sanità e trombosi dello stent secondo la definizione del Consorzio di ricerca accademica.16 Punti finali di efficacia dello stent inclusi lesione bersaglio e rivascolarizzazione del vaso bersaglio. Tutti i punti finali, giudicati da un comitato indipendente di eventi clinici (Cardialysis, Rotterdam, Paesi Bassi), sono stati valutati fino al follow-up di 5 anni.

Lo studio è stato approvato dal comitato etico medico di ciascun centro e tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto prima dell’inclusione dello studio. Lo studio è stato condotto in conformità con la dichiarazione di Helsinki.

Analisi statistica

Le variabili categoriali sono state espresse in percentuale e sono state confrontate mediante analisi χ2 o test Fisher exact, a seconda dei casi. Le variabili continue sono state espresse come mediana e quartile e le differenze sono state testate utilizzando il test Wilcoxon rank sums. Le stime di Kaplan-Meier sono state calcolate per gli eventi clinici in pazienti trattati con diametri di stent grandi o piccoli. Gli hazard ratio (s) con CIs al 95% (cioè, valori >1 indicavano un aumento del pericolo nel gruppo di stent di grandi dimensioni) sono stati calcolati con un modello di pericoli proporzionali. La regressione di Cox è stata utilizzata per l’analisi multivariata. Le variabili incluse nel modello corretto finale includevano età, sesso, uso corrente di sigarette, diabete mellito, PCI precedente, tipo di stent impiantato, numero di stent impiantati, presenza di malattia multi-vascolare, segmento coronarico trattato, aspirazione di trombi e uso di GPIIb/IIIa. Per testare l’incidenza cumulativa degli eventi in base al trattamento assegnato in modo casuale nei 2 sottogruppi con o senza impianto di stent di grandi dimensioni, abbiamo eseguito un’analisi di regressione di Cox con test di interazione. I test di interazione sono stati eseguiti con test del rapporto di verosimiglianza dell’ipotesi nulla che il coefficiente di interazione fosse zero. L’assunzione di rischi proporzionali è stata testata nei sottogruppi trattati con o senza impianto di stent di grandi dimensioni. Le curve di sopravvivenza per le variabili time-to-event sono state costruite utilizzando stime Kaplan-Meier. Gli hazard ratio (HRs) con EC al 95% sono stati calcolati per lo stent a eluizione di everolimus (EES) rispetto al BMS. Il tempo di follow-up per eventi fatali specifici per causa (ad esempio, cardiaci) è stato censurato dopo il verificarsi della morte a causa di cause diverse da quelle analizzate; il tempo di follow-up per eventi non fatali è stato censurato dopo il verificarsi della morte. È stata eseguita anche un’analisi di sensibilità per testare l’eterogeneità dell’effetto del trattamento tra 4 categorie di dimensioni dello stent (cioè ≤2,50, 2,75, 3,00 e ≥3,50 mm) e categorie di lunghezza dello stent (≤18, 19-30 e >30 mm). Poiché il punto finale non fatale può essere influenzato durante il tempo di follow-up dal verificarsi della morte, che può influenzare le stime dei risultati con le tecniche di analisi di sopravvivenza standard in presenza di rischi concorrenti, abbiamo testato la robustezza dei nostri risultati eseguendo anche un’analisi di regressione del rischio concorrente come proposto da Fine e Gray.17 Secondo questa analisi, i punti finali non fatali sono presentati come risultati delle analisi multivariate come subhazard ratio e 95% CIs.17

Le analisi sono state eseguite con SPSS versione 22.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL) e STATA 14 (StataCorp. College Station, TX) nell’intera popolazione dello studio sulla base del principio intention-to-treat (cioè, secondo lo schema di allocazione casuale originale) escludendo quelli in cui la dimensione massima dello stent non era disponibile o in coloro che hanno ritirato il consenso informato. Un valore di probabilità a 2 lati <0,05 è stato considerato significativo.

Risultati

Tra i 1489 pazienti con STEMI inclusi nello studio d’ESAME con dati completi relativi al diametro dello stent, sono stati impiantati stent coronarici di grandi dimensioni in 683 pazienti (45,9%; Figura 1). I pazienti trattati con stent coronarici più grandi erano più giovani, più frequentemente maschi e non fumatori. I pazienti trattati con stent più grandi avevano valori di picco di troponina I più alti post-PCI, una percentuale più elevata di malattia multivasale e avevano l’arteria coronaria destra più frequentemente colpita come nave colpevole durante lo STEMI (Tabelle 1 e 2). I pazienti trattati con stent più grandi sono stati sottoposti più frequentemente ad aspirazione di trombi, stent diretto e trattamento con inibitori della GPIIb/IIIa (Tabella 2).

Eventi clinici in pazienti con Stent più grandi rispetto a quelli più piccoli

Al follow-up a 5 anni, non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza del punto finale primario e di tutti gli altri eventi avversi tra i 2 gruppi (Tabella 3). L’analisi multivariabile non ha rivelato alcuna differenza nell’incidenza del punto finale primario, mentre era presente un significativo rischio di morte cardiaca aumentato di 2 volte tra i pazienti trattati con stent più grandi durante pPCI (HR, 2,02; IC 95%, 1,32-3,10; P=0,001). I pazienti trattati con stent più grandi, rispetto ai pazienti trattati con stent più piccoli, hanno mostrato una tendenza verso un minor rischio di rivascolarizzazione al follow-up a 5 anni (HR, 0,77; IC al 95%, 0,57-1,07; P=0,077).

Gli eventi clinici per gli stent di Everolimus-Eluting rispetto a quelli di metallo nudo Basati sulla dimensione dello stent

Lo stent è stato equamente distribuito tra i pazienti trattati con stent più grandi rispetto a quelli più piccoli. Al follow-up a 5 anni, la frequenza dell’end point primario era simile tra i pazienti trattati con EES o BMS, sia nel sottogruppo trattato con stent più grandi (HR, 0,84; IC al 95%, 0,61-1,15; P=0,28) o con stent più piccoli (HR, 0,79; IC al 95%, 0,60–1,05; P=0,11; Figura 2), senza evidenza di interazione statistica sulla scala di rischio assoluto (Pinta =0,80) o relativo (Pinta =0,82; Tabella 4). Coerentemente, non è stata osservata alcuna eterogeneità per l’effetto del trattamento del tipo di stent indipendentemente dalla dimensione dello stent impiantato per altri eventi ischemici secondari (Figura I nel supplemento di dati).

Per quanto riguarda la sicurezza dello stent, non è stata osservata alcuna differenza tra i pazienti trattati con EES o BMS per trombosi definita o definita/probabile dello stent, indipendentemente dalle dimensioni dello stent (Tabella 4; Figura I nel supplemento dati).

EES ha mostrato una tendenza verso un minor rischio di rivascolarizzazione della lesione bersaglio (HR, 0,53; IC al 95%, 0,27–1,02; P=0,05) e TVR (HR, 0,60; IC al 95%, 0,34–1,03; P=0.066) rispetto al BMS nei pazienti trattati con stent più grandi e una tendenza simile anche se non significativa nei pazienti trattati con stent più piccoli (Figura 3). All’analisi di sensibilità, i risultati sono rimasti coerenti quando è stata utilizzata una categorizzazione più granulare che includeva le 4 dimensioni dello stent più comunemente implementate (cioè ≤2,50, 2,75, 3,00 e ≥3,50 mm) (Figura II nel supplemento ai dati). Quando abbiamo esplorato l’impatto della lunghezza dello stent impiantato (cioè, ≤18, 19-30, >30 mm), è stata osservata una tendenza ad una maggiore efficacia dell’EES rispetto alla BMS sia per la lesione target che per la TVR indipendentemente dalla lunghezza dello stent impiantato (Figura 4).

Poiché il verificarsi di morte durante il tempo di follow-up può influenzare le stime per eventi non fatali durante le osservazioni a lungo termine, abbiamo eseguito un’analisi del rischio concorrente per testare la robustezza dei risultati ottenuti con l’analisi di sopravvivenza primaria. Quando si tiene conto anche del rischio concorrente di morte durante il follow-up, i risultati sono rimasti in gran parte coerenti con quelli dell’analisi primaria dello studio (Tabella I nel supplemento ai dati).

Discussione

Nell’analisi corrente dalla prova d’ESAME i nostri risultati principali potrebbero essere riassunti come segue:

1. L’efficacia superiore osservata nell’analisi principale dello studio d’ESAME è stata confermata indipendentemente dalla dimensione dello stent, coerentemente per il punto finale primario e per altri punti finali ischemici secondari.

2. L’EES può presentare un’efficacia superiore rispetto al BMS anche nel sottogruppo di pazienti trattati con stent più grandi, con una riduzione del rischio relativo borderline del 47% per la rivascolarizzazione della lesione target e del 40% per la TVR a 5 anni di follow-up, quindi non giustifica l’uso preferenziale del BMS in questo sottogruppo di pazienti.

Le linee guida internazionali raccomandano il DES di seconda generazione come strategia di stent preferita per pPCI.10 Questa raccomandazione si basa su solidi dati clinici che mostrano un’efficacia e una sicurezza superiori di DES su BMS.6 Tuttavia, mentre il DES riduce la perdita di lumen tardiva, se ciò si traduca in una riduzione del reintervento tra i pazienti considerati a rischio di restenosi inferiore, come quelli con vasi più grandi, è stato incoerente nei rapporti precedenti. Due studi osservazionali con DES di prima generazione in vasi coronarici di misura 3.5 mm o più non hanno mostrato un beneficio significativo in termini di TVR o MI di DES su BMS.18,19 Anche nello studio randomizzato BASKET, i pazienti trattati con DES di diametro ≥3 mm hanno mostrato tassi simili di TVR rispetto ai pazienti trattati con BMS, mentre i tassi di morte cardiaca e infarto miocardico erano più alti dopo l’impianto di DES.20

Nella nostra analisi, che riporta per la prima volta l’impatto differenziale di grandi dimensioni rispetto a piccole dimensioni dello stent in pazienti trattati con DES di seconda generazione, abbiamo osservato che l’efficacia superiore del DES di seconda generazione può persistere anche in caso di grandi dimensioni del vaso con impianto di stent di diametro maggiore. Il sottogruppo di pazienti che ricevevano un DES di 3,5 mm o superiore ha mostrato un beneficio in termini di rivascolarizzazione sia del vaso bersaglio che della lesione bersaglio a 5 anni. Ciò è in linea con i risultati dello studio PANIERE-PROVEN (Basel Stent Kosten Effektivitäts Trial Prospective Validation Examination), che ha osservato una riduzione della TVR da parte del DES di seconda generazione in recipienti di diametro >3 mm.21 Inoltre, la mancanza di eterogeneità significativa tra i pazienti trattati con stent grandi rispetto a quelli più piccoli osservata in questa analisi attuale suggerisce che i punti finali di efficacia e sicurezza dello stent orientati ai pazienti sono coerenti indipendentemente dalle dimensioni dello stent impiantato. Risultati simili sono stati osservati anche nello studio Norwegian Coronary Stent Trial, dove l’analisi del sottogruppo per il punto finale primario non ha mostrato un’interazione significativa per il diametro dello stent impiantato.7

Nell’analisi attuale, abbiamo anche osservato una sostanziale superiorità del DES per lesioni coronariche brevi che richiedono lunghezze di stent più corte, confermando in definitiva il beneficio del DES di seconda generazione rispetto al BMS in pazienti tradizionalmente considerati a rischio di restenosi inferiore.

Nonostante ciò, il nostro studio soffre di diverse limitazioni. Questa è un’analisi retrospettiva e post hoc di uno studio clinico randomizzato e i relativi risultati dovrebbero essere considerati generatori di ipotesi. Le dimensioni del vaso e il relativo rischio di restenosi sono stati stimati sulla base delle dimensioni dello stent impiantato e non è stata eseguita alcuna analisi angiografica del core-lab. Tuttavia, dal punto di vista clinico, i nostri risultati offrono una solida base data l’elevata concordanza tra la dimensione dello stent visivamente stimata dall’operatore e la dimensione effettiva del vaso. Inoltre, la stima visiva della dimensione del vaso è il metodo più comune utilizzato per la selezione dello stent nella pratica clinica. Infine, la popolazione di pazienti con STEMI sottoposti a pPCI nello studio d’ESAME, indipendentemente dal follow-up a lungo termine, si è limitata a valutare eventi più rari come la trombosi dello stent, e la mancanza di differenza osservata nell’analisi corrente può rispecchiare il risultato nullo dell ‘ dello studio principale.8 Una recente analisi di 26 616 pazienti ha confermato un minor rischio di trombosi dello stent con EES rispetto al BMS sia al follow – up di 1 che a 5 anni.6

> Conclusioni

Nell’analisi corrente da una popolazione di pazienti STEMI assegnati in modo casuale a DES o BMS in pPCI nel contesto di uno studio clinico randomizzato con 5 anni di follow-up, abbiamo osservato che la seconda generazione DES possono fornire maggiore efficacia rispetto bare-metal stent anche nel sottogruppo di pazienti trattati con stent ≥3,5 mm. Pertanto, i nostri risultati non supportano l’uso preferenziale del BMS in pazienti sottoposti a impianto di stent in grandi arterie coronarie, mentre il DES dovrebbe essere la scelta preferita in linea con le raccomandazioni delle linee guida internazionali.

Note a piè di pagina