Leucemia linfocitica cronica con delezione 17p: Opzioni di trattamento emergenti
La leucemia linfocitica cronica (CLL) è la leucemia più comune negli adulti negli Stati Uniti, con più di 16.000 persone che dovrebbero essere diagnosticate con CLL nel 2012. La maggior parte dei pazienti con LLC non richiede un trattamento al momento della diagnosi. Vari marcatori genetici / molecolari per aiutare con la prognosticazione sono stati stabiliti e convalidati e sono abitualmente utilizzati nella pratica clinica. Questi includono Î22-microglobulina, citogenetica, stato mutazionale della catena pesante variabile dell’immunoglobulina (IGVH), espressione della proteina associata alla catena Zeta 70 (ZAP−70) e espressione CD38. La presenza di delezione 17p, valutata mediante citogenetica convenzionale o, più comunemente, mediante ibridazione fluorescente in situ interfase (FISH), è associata ai peggiori esiti clinici nei pazienti con LLC. Nell’attuale numero di ONCOLOGIA, il Drs. Stephens e Byrd forniscono una panoramica completa delle questioni relative alla gestione dei pazienti con LLC associata alla delezione 17p.
I pazienti con mutazione del gene della delezione 17p o TP53 hanno scarsi risultati con regimi di chemioimmunoterapia convenzionali come FCR (fludarabina-ciclofosfamide-rituximab ), in parte a causa della mancanza della funzione p53 wild-type, una via importante per mediare la citotossicità degli analoghi purinici. Nello studio randomizzato front-line FC (fludarabina-ciclofosfamide) vs FCR German, solo 1 dei 22 pazienti con delezione 17p (5%) nel braccio FCR ha raggiunto la remissione completa (CR) e la sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) in quel braccio è stata di soli 11,3 mesi. Allo stesso modo, nello studio tedesco front-line BR (bendamustine-rituximab), nessuno degli 8 pazienti con delezione 17p ha raggiunto la CR e la PFS mediana è stata di soli 7,9 mesi.
Questi risultati sottolineano la necessità di nuove strategie di gestione per questo gruppo di pazienti. Una strategia sarebbe quella di considerare il “trattamento precoce” per i pazienti con delezione 17p, con l’obiettivo di ritardare la progressione della malattia. Questa strategia è attualmente esplorata in diversi studi clinici prospettici che impiegano regimi di trattamento come FCR, lenalidomide (Revlimid), alemtuzumab (Campath), ofatumumab (Arzerra) e altri. Questi studi includono pazienti con CLL ad alto rischio-una categoria che include quelli con delezione 17p ma che non è limitata ai pazienti con delezione 17p. Fino a quando i risultati di questi studi sono disponibili, l’attuale standard di cura per i pazienti con CLL in fase iniziale e delezione 17p continua ad essere vigile attesa.
Come accennato in precedenza, il trattamento con chemioimmunoterapia per i pazienti con LLC e delezione 17p è non ottimale. Nel tentativo di migliorare i risultati, molti farmaci, sia come singoli agenti o in combinazione, sono stati esplorati. Questi includono alemtuzumab, alemtuzumab / corticosteroidi ad alte dosi, rituximab/corticosteroidi ad alte dosi, ofatumumab, lenalidomide e, più recentemente, inibitori del recettore delle cellule B (BCR). I risultati con alemtuzumab in monoterapia, un anticorpo monoclonale umanizzato contro CD52, sono stati simili ai risultati osservati con il regime FCR. Hillmen et al hanno condotto uno studio randomizzato su alemtuzumab e clorambucile e hanno riportato una PFS mediana di 10,7 mesi nel braccio alemtuzumab per i pazienti con delezione 17p (n = 11). Questi risultati sono simili a quelli dello studio randomizzato tedesco FCR vs FC, in cui la PFS mediana per i pazienti con delezione 17p (n = 22) nel braccio FCR era di 11,3 mesi. I risultati recentemente riportati dello studio CLL206 dal Regno Unito hanno mostrato che l’uso di alemtuzumab con metilprednisolone a impulsi ad alte dosi (HDMP) era associato ad un alto tasso di CR del 65% per pazienti precedentemente non trattati (n = 17) ma con una PFS mediana di soli 18,3 mesi. In contrasto con alemtuzumab in monoterapia, che ha un’attività limitata nei pazienti con adenopatia significativa, la combinazione di alemtuzumab e HDMP nello studio CLL206 è stata altrettanto efficace nei pazienti con linfoadenopatia significativa come in quelli senza questo risultato.
Gli inibitori della BCR stanno mostrando risultati precoci promettenti nei pazienti con LLC. In uno studio di fase IB / II sull’inibitore della Bruton tirosin chinasi (BTK) ibrutinib, è stata osservata una percentuale di risposta del 65% nei 20 pazienti con delezione 17p nella coorte recidivante/refrattaria. Questo è un tasso di risposta impressionante per questo gruppo di pazienti, che altrimenti avrebbero una prognosi triste. La PFS stimata a 18 mesi è stata dell ‘ 87,7% per l’intera popolazione (coorte di dosi da 420 mg) e questo risultato è stato lo stesso in tutti i gruppi a rischio citogenetico. Nella coorte di pazienti non trattati più anziana di questo studio, 2 dei 31 pazienti hanno avuto delezione 17p, ed entrambi hanno ottenuto una risposta. Brown et al hanno riportato l’associazione di ibrutinib con bendamustina/rituximab in pazienti con LLC recidivante / refrattaria. Dei 30 pazienti in questo studio, 7 avevano delezione 17p e 5 di questi 7 pazienti (71%) hanno risposto, incluso 1 paziente che ha raggiunto la CR. Pertanto, è probabile che gli inibitori della BCR diventino presto parte integrante del trattamento della LLC, anche per i pazienti con LLC ad alto rischio, come quelli con delezione 17p.
Il trapianto allogenico di cellule staminali (alloSCT) rimane la strategia raccomandata per i pazienti con delezione 17p che raggiungono una CR. Poiché la maggior parte dei pazienti con LLC è più vecchia di 60 anni al momento della diagnosi, i regimi di condizionamento di intensità ridotta sono impiegati tipicamente. L’approccio preferito, fino a poco tempo fa, era che tutti i pazienti con LLC e delezione 17p dovevano avere la tipizzazione dell’antigene leucocitario umano (HLA) eseguita e la ricerca del donatore avviata al momento dell’inizio della terapia, in previsione di alloSCT nella prima CR. Tuttavia, con l’attività dimostrata di ibrutinib in pazienti con delezione 17p, questa strategia viene messa in discussione.
È anche noto che non tutti i pazienti con LLC e delezione 17p hanno scarsi risultati clinici. Ci sono casi di pazienti con delezione 17p che sopravvivono per più di 10 anni senza alcun trattamento. I fattori associati a un tempo più lungo al primo trattamento in quelli con delezione 17p includono IGVH mutato, malattia Rai stadio 0, Î22-microglobulina < 2 volte il limite superiore della norma e negatività ZAP-70. I pazienti con LLC e delezione 17p che soddisfano questi criteri clinici potrebbero non trarre beneficio da strategie di trattamento aggressive.
Ci congratuliamo con il Dr. Byrd e il Dr. Stephens per l’eccellente revisione dei dati clinici relativi ai pazienti con delezione 17p e speriamo che le nuove terapie, come gli inibitori BCR, migliorino significativamente i risultati per questi pazienti.
Informativa finanziaria:Dr. O’Brien ha ricevuto il supporto di ricerca da Pharmacyclics. Il Dott. Jain non ha alcun interesse finanziario significativo o altra relazione con i produttori di prodotti o fornitori di servizi menzionati in questo articolo.
1. Gribben JG, O’Brien S. Aggiornamento sulla terapia della leucemia linfocitica cronica. J Clin Oncol. 2011;29:544-50.
2. Gonzalez D, Martinez P, Wade R, et al. Stato mutazionale del gene TP53 come predittore di risposta e sopravvivenza in pazienti con leucemia linfocitica cronica: risultati dello studio LRF CLL4. J Clin Oncol. 2011;29:2223-9.
3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Aggiunta di rituximab a fludarabina e ciclofosfamide in pazienti con leucemia linfocitica cronica: uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3. Lancet. 2010;376:1164-74.
4. Tam CS, O’Brien S, Wierda W, et al. Risultati a lungo termine del regime fludarabina, ciclofosfamide e rituximab come terapia iniziale della leucemia linfatica cronica. Sangue. 2008;112:975-80.
5. Il suo nome deriva dal greco antico, “P”, “P”, “P”, “P”, ” P ” e “P”. Bendamustina in combinazione con rituximab per pazienti precedentemente non trattati con leucemia linfocitica cronica: uno studio multicentrico di fase II del gruppo di studio tedesco sulla leucemia linfocitica cronica. J Clin Oncol. 2012;30:3209-16.
6. I nostri servizi sono a vostra disposizione. Alemtuzumab rispetto al clorambucile come terapia di prima linea per la leucemia linfocitica cronica. J Clin Oncol. 2007;25:5616-23.
7. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. Alemtuzumab in combinazione con metilprednisolone è un regime di induzione altamente efficace per i pazienti con leucemia linfocitica cronica e delezione di TP53: risultati finali dello studio CLL206 dell’Istituto nazionale di ricerca sul cancro. J Clin Oncol. 2012;30:1647-55.
8. O’Brien S, Burger JA, Blum KA, et al. L’inibitore PCI-32765 della tirosina chinasi (BTK) di Bruton induce risposte durature nella leucemia linfocitica cronica recidivata o refrattaria (R/R)/linfoma linfocitario piccolo (CLL/SLL): follow-up di uno studio di fase Ib/II. American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts. 2011: Abstract 983.
9. O’Brien S, Furman R, Coutre S, et al. L’inibitore della tirosin chinasi di Bruton ibrutinib è altamente attivo e tollerabile nei pazienti recidivati o refrattari e in trattamento naÃve CLL, risultati aggiornati di uno studio di fase Ib/II. European Hematology Meeting Annual Abstracts. 2012: Abstract 542.
10. Brown J, Barrientos J, Flinn I, et al. L’inibitore della tirosina chinasi (BTK) di Bruton ibrutinib combinato con bendamustina e rituximab è attivo e tollerabile nei pazienti con LLC recidivata/refrattaria, risultati intermedi di uno studio di fase Ib/II. European Hematology Meeting Annual Abstracts. 2012: Abstract 543.
11. Miglior OG, Gardiner AC, Davis ZA, et al. Un sottoinsieme di pazienti con CLL di stadio A Binet con anomalie TP53 e geni mutv mutati hanno una malattia stabile. Leucemia. 2009;23:212-4.
12. Tam CS, Shanafelt TD, Wierda WG, et al. De novo delezione 17p13.1 leucemia linfocitica cronica mostra una significativa eterogeneità clinica: l’esperienza MD Anderson e Mayo Clinic. Sangue. 2009;114:957-64.