L’occlusione carotidea sintomatica è frequentemente associata a microembolizzazione

Introduzione

La malattia carotidea sintomatica è associata ad un alto rischio di ischemia cerebrale ricorrente.1-4 Questo rischio è più elevato nel contesto dell’occlusione carotidea rispetto alla stenosi carotidea, sia in termini di eventi ischemici precoci che tardivi.5,6 Meccanismi proposti di infarto tra i pazienti con malattia a grandi vasi includono ipoperfusione cerebrale, 7, 8 embolizzazione arteria-arteria, 9, 10 e un’interazione complementare tra il 2 tramite perfusione ridotta, limitando la capacità del flusso sanguigno di lavare emboli depositati nei vasi distali.11,12 Tuttavia, la frequenza di embolizzazione cerebrale e la sua associazione con diversi modelli radiografici di infarto tra i pazienti con occlusione carotidea recentemente sintomatica non è stata esplorata a fondo.13-15 Questa area di ricerca è di particolare importanza in quanto le prove emergenti suggeriscono che gli infarti spartiacque di tipo esterno o corticale (CBZ), classicamente ritenuti causati da ipoperfusione cerebrale, sono spesso embolici nella patogenesi.16-19

L’embolizzazione nel sistema vascolare cerebrale può essere studiata utilizzando il Doppler transcranico (TCD) per rilevare i segnali microembolici (MES). Tra i pazienti con occlusione carotidea,sono stati riportati emboli dalla porzione distale del vaso occluso,20 la porzione prossimale dell’occlusione attraverso collaterali dell’arteria carotide esterna (l’ipotesi originale dell’emboli del moncone), 21 o vascolarizzazione controlaterale all’occlusione.22 Il rilevamento di MES è stato associato ad un aumentato rischio di ischemia futura sia in asintomatic23 che in symptomatic24, 25 stenosi carotidea in alcuni studi, evidenziando l’importanza clinica dell’embolizzazione e la validità del rilevamento MES intracranico utilizzando TCD per identificare detriti o trombo provenienti da placca carotidea più prossimale. Chiarire la fisiopatologia dell’ischemia cerebrale nell’occlusione carotidea sintomatica ha il potenziale per guidare le decisioni di trattamento. Mentre gli interventi per migliorare la perfusione cerebrale come liberalizzare gli obiettivi di pressione sanguigna possono essere utili se l’ipoperfusione è il meccanismo alla base dell’ischemia, la terapia antitrombotica aggressiva può essere di maggiore beneficio se l’embolizzazione è il meccanismo primario. Alcuni studi hanno infatti suggerito un miglioramento dell’esito tra i pazienti sintomatici di occlusione carotidea trattati con anticoagulazione.26

In questo studio, confrontiamo le caratteristiche cliniche, la frequenza MES e il modello di infarto cerebrale indice tra pazienti con occlusione carotidea sintomatica e stenosi carotidea.

Metodi

Soggetti

Abbiamo condotto un potenziale singolo centro studio osservazionale presso l’Ospedale dell’Università della Pennsylvania dei pazienti ricoverati in ospedale dopo un ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA), attribuito al grande vaso aterosclerotica carotidea malattia il trattamento vascolare neurologo. I pazienti ammessi al consulto Neurologico vascolare e ai servizi ospedalieri sono stati sottoposti a screening dal 12 gennaio 2011 al 10 gennaio 2015 per l’iscrizione allo studio. La diagnosi di ictus ischemico richiedeva sintomi focali o segni persistenti ≥24 ore o evidenza radiografica di infarto; 27 TIA è stato definito come un episodio transitorio di disfunzione neurologica causata da ischemia cerebrale focale o retinica senza evidenza radiografica di infarto acuto.28 Pazienti erano eleggibili all’arruolamento se erano ≤7 giorni dall’insorgenza dei sintomi e presentavano una stenosi carotidea o occlusione carotidea ≥50% da ipsilaterale a infarto cerebrale o sintomatologia da TIA come confermato dall’imaging vascolare. Sono stati esclusi i pazienti con una nota fonte di cardioembolismo ad alto rischio, come definito nello studio TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)29 o che sono stati trattati con anticoagulanti terapeutici. I dati clinici, di laboratorio e radiografici rilevanti sono stati raccolti utilizzando un modulo di case report standardizzato. È stata anche registrata la presenza o l’assenza di stenosi ≥50% nell’arteria carotide controlaterale negli studi di imaging vascolare effettuati al momento dell’arruolamento dello studio.

Ischemia cerebrale ricorrente, inclusi sia TIA che ictus ischemico, procedure di rivascolarizzazione e mortalità sono state registrate durante l’ospedalizzazione dell’indice e al follow-up di 90 giorni da parte del personale accecato ai risultati del TCD. Gli eventi entro 48 ore dall’endoarterectomia carotidea o dallo stent dell’arteria carotide sono stati considerati periprocedurali. L’approvazione del comitato di revisione istituzionale è stata ottenuta prima dell’inizio dello studio e il consenso scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti.

Imaging

Tutti gli infarti indice sono stati classificati come spartiacque o non spartiacque in apparenza da un singolo neurologo vascolare (A. L. L.) accecato ai risultati finali di TCD utilizzando una metodologia precedentemente descritta.30 Infarti spartiacque sono stati definiti come 1 lesione >1,5 cm o >1 lesione < 1,5 cm nella CBZ o nella zona di confine interno (IBZ). La CBZ è stata definita come la giunzione tra i territori dell’arteria cerebrale anteriore, centrale e posteriore e l’IBZ è stata definita come la giunzione delle arterie cerebrali anteriore, media e posteriore con i territori dell’arteria coroidea anteriore, lenticulostriato e Hubner.19 Infarti sono stati classificati come non spartiacque se c’erano ≥1 lesioni ischemiche in un territorio non spartiacque o una singola piccola lesione isolata (<1,5 cm) in un possibile territorio spartiacque.18

L’acquisizione dei dati

Il rilevamento TCD MES è stato eseguito utilizzando TCD digitale a onde a impulsi a 2 MHz (DWL Doppler Box; Compumedics, Singen, Germania). La risonanza dell’arteria cerebrale media ipsilaterale all’infarto cerebrale o alla sintomatologia TIA ad una profondità da 45 a 65 mm è stata eseguita per 60 minuti utilizzando un telaio standard della testa. La revisione manuale offline dell’intera durata della registrazione TCD per il rilevamento di MES è stata eseguita da un lettore esperto (B. L. C.) accecato ai dati clinici e radiografici utilizzando criteri standard per identificare MES.31

Analisi statistica

La misura primaria dell’outcome era la percentuale di pazienti con MES ≥1 nella registrazione della TCD (MES+). Ischemia cerebrale ricorrente e mortalità entro 90 giorni sono risultati secondari. I confronti parametrici e non parametrici di variabili categoriali e continue sono stati effettuati utilizzando i test χ2, Fisher, Student t e Mann–Whitney U, a seconda dei casi. Tutti i test di significatività erano 2 lati. Abbiamo considerato gli errori di tipo 1<5% (P <0.05) statisticamente significativi. Tutti i calcoli sono stati eseguiti utilizzando SPSS (IBM Corp rilasciato 2014, Versione 23.0; IBM Corp, Armonk, NY).

Risultati

Un totale di 68 pazienti ha acconsentito a partecipare; 48 avevano completato le registrazioni TCD. Dei 20 pazienti senza registrazioni TCD completate, 17 non avevano finestre temporali. Un paziente è stato escluso dopo l’arruolamento a causa dell’identificazione di una fonte cardiaca ad alto rischio oltre alla malattia carotidea. La coorte di studio, pertanto, era composta da 47 pazienti, 19 con occlusione carotidea e 28 con stenosi carotidea (Figura 1).

Le caratteristiche del paziente sono riportate nella Tabella 1. I pazienti con occlusione carotidea erano più giovani, meno spesso avevano una storia di diabete mellito e più spesso avevano una storia di ictus o TIA rispetto a quelli con stenosi carotidea. Le registrazioni di TCD sono state ottenute una mediana di 4 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi. Le caratteristiche di monitoraggio della TCD erano simili tra quelle con stenosi carotidea e occlusione (Tabella 2).

Complessivamente, 18 pazienti su 47 (38%) erano MES+ in trattamento con TCD. Non ci sono state differenze nei tassi di rilevamento MES tra quelli con occlusione carotidea (7/19, 37%) rispetto a quelli con stenosi carotidea (11/28, 39%; Tabella 2). I pazienti con MES + avevano meno probabilità di avere ipertensione rispetto ai pazienti con MES, ma per il resto non c’erano differenze significative tra quelli con e senza MES (Tabella 3).

Tutti i 47 pazienti avevano neuroimaging disponibile per la revisione; 27 (57%) risonanza magnetica e 20 (43%) tomografia computerizzata. Tutti i pazienti che presentavano ictus ischemico (n=39) avevano evidenza di infarto durante l’imaging. Uno schema di infarto esclusivamente spartiacque era presente in 15 pazienti su 39 (38%), uno schema esclusivamente non spartiacque in 16 pazienti su 39 (41%) e 8 pazienti su 39 (21%) avevano evidenza di infarti sia spartiacque che non spartiacque (Figura 2). Tra quelli con evidenza di qualsiasi infarto spartiacque, 9 su 23 pazienti (39%) sono stati trovati per essere MES+. Nel sottogruppo di pazienti con infarti esclusivamente spartiacque, 6 pazienti su 15 (40%) erano MES+. La percentuale di pazienti con MES era simile in quelli con infarti esclusivamente spartiacque rispetto a quelli con qualsiasi altro schema di infarto (40% versus 42%; P=0,92). Allo stesso modo, non è stata trovata alcuna differenza significativa confrontando quelli con un pattern esclusivamente IBZ di infarto spartiacque con quelli con qualsiasi altro pattern di infarto (20% contro 44% MES+; P=0.63). Numericamente più pazienti con infarti esclusivamente CBZ avevano MES rispetto a quelli con un pattern esclusivamente IBZ, ma questo non era significativo (71% versus 20%; P=0,24; Figura 2). I modelli di infarto cerebrale erano simili tra i pazienti con occlusione carotidea rispetto ai pazienti con stenosi carotidea (Tabella 1).

Ischemia cerebrale ricorrente si è verificata in 9 pazienti (19%; 6 con TIA e 3 con ictus) entro il periodo di follow-up di 90 giorni. Uno dei colpi era periprocedurale dopo un’endoarterectomia carotidea. La maggior parte degli eventi ischemici si è verificata precocemente, con 8 eventi ischemici cerebrali su 9 (89%) che si sono verificati durante l’ospedalizzazione dell’indice. Un paziente è morto per complicazioni chirurgiche della chirurgia di bypass coronarico durante l’ospedalizzazione dell’indice (Tabella 1). Non ci sono state differenze nell’esito clinico tra i pazienti con MES rispetto a quelli senza (Tabella 3).

Discussione

Abbiamo scoperto che quasi un terzo dei pazienti con occlusione carotidea sintomatica di recente aveva MES sul monitoraggio TCD, con un tasso di MES+ simile tra quelli con stenosi carotidea e occlusione carotidea. Una parte significativa dei pazienti con infarti spartiacque (IBZ e CBZ) sull’imaging era MES+, suggerendo che l’embolizzazione può svolgere un ruolo importante anche in questo sottogruppo.

I nostri risultati sono concordanti con alcuni studi precedenti che hanno confrontato soggetti con occlusione carotidea con quelli con stenosi e hanno notato tassi simili di rilevamento MES tra i 2 gruppi (Tabella 4).32-35 Siamo a conoscenza di 3 studi precedenti che descrivono la frequenza MES e i risultati di neuroimaging tra i pazienti con ictus/TIA.13-15 Solo uno di questi studi contiene dati dettagliati sui modelli di infarto cerebrale indice. In questo studio, che ha esaminato 30 pazienti con stenosi dell’arteria cerebrale media, la MES è stata osservata più frequentemente in quelli con infarto spartiacque rispetto a quelli senza infarto spartiacque (50% contro 14%); la differenziazione tra CBZ e IBZ non è stata riportata.15 La nostra scoperta che MES sono comuni tra quelli con infarti spartiacque è in accordo con questo studio precedente ed estende la loro osservazione ai pazienti con malattia carotidea extracranica. Pertanto, forniamo ulteriore supporto al concetto che anche gli infarti spartiacque possono essere collegati a una compromissione del washout embolico in pazienti con stenosi o occlusione di grandi vasi.12

Il tasso di ischemia cerebrale ricorrente visto nella nostra coorte nel complesso è coerente con quello dei dati precedenti.5,6,36 Tuttavia, a differenza di alcuni studi precedenti, non abbiamo visto una differenza nell’esito clinico tra pazienti MES+ e MES.23-25 Attualmente, non ci sono opzioni terapeutiche chirurgiche e poche mirate per quelli con occlusione carotidea sintomatica in contrasto con la stenosi carotidea.37 Data la frequenza di microembolizzazione che abbiamo osservato, i precedenti risultati degli studi che dimostrano la riduzione del MES con la doppia terapia antipiastrinica e il possibile beneficio clinico dell’anticoagulazione nei pazienti con ictus causato da malattia a grandi vasi, possono essere giustificati ulteriori studi sui regimi antitrombotici aggressivi tra i pazienti con occlusioni carotidee sintomatiche.25,26,29,38,39

Il nostro studio ha molte limitazioni importanti. In primo luogo, probabilmente abbiamo sottovalutato significativamente il vero tasso di microembolizzazione nei nostri pazienti. Le registrazioni TCD sono state fatte solo per 1 ora; un monitoraggio più prolungato avrebbe probabilmente aumentato il tasso di rilevamento di MES. Il nostro tasso di rilevamento MES potrebbe anche essere stato più alto se avessimo eseguito TCDs prima dopo l’insorgenza dei sintomi, poiché i tassi di rilevamento MES variano inversamente con il tempo dall’insorgenza dei sintomi.10 Inoltre, come è tipico con TCD, una minoranza dei nostri pazienti non ha avuto finestre ossee temporali e non sono stati inclusi; spesso, questi pazienti sono più anziani e possono essere stati più propensi a mostrare emboli. Abbiamo anche escluso i pazienti trattati con anticoagulanti terapeutici. È possibile che i pazienti a più alto rischio di recidiva ischemica precoce abbiano avuto più probabilità di altri di essere trattati con anticoagulanti e, quindi, anche potenzialmente più probabilità di avere MES.25,33,40 Secondo, siamo limitati nella generalizzabilità dei nostri risultati dalla nostra dimensione del campione relativamente piccola, dal design a centro singolo e dai nostri criteri selettivi di inclusione ed esclusione. Le nostre pratiche istituzionali possono essere uniche. Per esempio, tutti i nostri pazienti inclusi hanno ricevuto la cura aggressiva dell’unità di colpo e più della metà dei nostri pazienti ha riferito l’uso preadmission della statina che può ridurre significativamente il rischio di ricorrenza iniziale dell’ictus in pazienti con la malattia carotidea.41 Alcuni pazienti nel nostro studio sono stati trattati con una doppia terapia antipiastrinica che può anche ridurre sia il tasso di microembolizaton che gli eventi ischemici ricorrenti.25 In terzo luogo, non abbiamo acquisito dati sull’emodinamica sistemica o cerebrale nei nostri pazienti che limitano la nostra capacità di valutare l’interazione relativa tra ipoperfusione cerebrale ed embolizzazione. Mancano anche dati sui modelli di flusso sanguigno cerebrale collaterale nei nostri pazienti; questo potrebbe averci impedito di rilevare MES in soggetti con pattern di flusso collaterale atipico perché abbiamo eseguito TCD solo all’arteria cerebrale media ipsilaterale alla carotide sintomatica.20-22 Infine, anche se tutti i nostri pazienti erano acutamente sintomatici, non possiamo essere certi se i nostri pazienti hanno avuto occlusione carotidea acuta o cronica, che può avere diversi esiti e meccanismi di ischemia.5

Conclusioni

Abbiamo trovato un tasso altrettanto elevato di microembolizzazione tra i pazienti con occlusione carotidea recentemente sintomatica rispetto a quelli con stenosi carotidea. MES sono stati trovati con frequenza simile in tutti i modelli di infarto, compresi infarti spartiacque. Questi risultati suggeriscono che l’embolizzazione svolge un ruolo importante nel meccanismo di lesione nella malattia carotidea sintomatica a grandi vasi, inclusa l’occlusione carotidea. Le indagini future dell’antitrombotica aggressiva, dell’antipiastrina, o di altra terapia medica fra i pazienti con l’occlusione carotidea sintomatica possono essere giustificate data l’attuale mancanza di opzioni terapeutiche mirate per questo gruppo ad alto rischio.

Note a piè di pagina