L’uso di formulazioni nella gestione della ricorrente impianto di guasto: Una panoramica Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S – J Nat Sc Biol Med

ARTICOLO di RECENSIONE

Anno : 2018 | Volume : 9 | Numero : 2 | Pagina : 111-114

l’Uso di formulazioni nella gestione della ricorrente impianto di guasto: Una panoramica
Lubna Khan1, Viquar Fatima Qureshi1, Tahira Jabeen1, Shoeb Qureshi2
1 Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, la Guardia Nazionale Health Affairs, Tipo Abdulaziz Medical City, Riyadh, Arabia Saudita
2 Dipartimento di Ricerca, College of Applied Medical Sciences, il Re Saud Bin Abdulaziz University di Scienze della Salute, Riyadh, Arabia Saudita

Indirizzo Per La Corrispondenza:
Shoeb Qureshi
Dipartimento di Ricerca, College of Applied Medical Sciences, Tipo Saud bin Abdul-Aziz Università di Scienze della Salute, Riyadh
Arabia Saudita

Fonte di Supporto: Nessuno, di Conflitto di Interesse: Nessuno

Check

DOI: 10.4103/jnsbm.JNSBM_246_17

Abstract

Il fallimento dell’impianto di embrioni ricorrenti è un disturbo con manifestazioni fisiologiche e psicologiche potenzialmente terribili per coloro che ne sono affetti. L’impianto embrionale e la formazione di una placenta funzionale sono processi che richiedono una pletora di meccanismi regolatori che coinvolgono sia le cellule materne che quelle embrionali. Nel successivo panoramica, viene effettuato un tentativo di capire (1) fisiopatologia della ricorrente inspiegabile impianto di guasto (2) le prove a disposizione per la popolare di due modalità di trattamento, vale a dire, per via endovenosa di immunoglobuline e di formulazioni, (3) la limitazione della corrente di dati disponibili, (4) fisiopatologia e trattamento immunomodulante opzioni per il ricorrente l’impianto non affrontare il patologiche, psicologiche, difficoltà finanziarie, e il relativo impatto sulla coppia della qualità della vita.

Parole chiave: Intralipid, immunoglobulina endovenosa, cellule natural killer, fallimento dell’impianto ricorrente, immunologia riproduttiva

Come citare questo articolo:
Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. Uso di intralipid nella gestione del fallimento dell’impianto ricorrente: Una panoramica. J Nat Sc Biol Med 2018;9:111-4

Come citare questo URL:
Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. Uso di intralipid nella gestione del fallimento dell’impianto ricorrente: Una panoramica. J Nat Sc Biol Med 2018; 9: 111-4. Disponibile da: http://www.jnsbm.org/text.asp?2018/9/2/111/234725

Introduzione

Il fallimento ripetuto dell’impianto (RIF) è determinato quando gli embrioni trasferiti non riescono a impiantare dopo diversi cicli di trattamento di fecondazione in vitro (IVF). Tuttavia, non esistono criteri formali che definiscano il numero di cicli falliti o il numero totale di embrioni trasferiti in questi tentativi di fecondazione in vitro. Di conseguenza, diversi centri di fertilità che praticano la fecondazione in vitro possono utilizzare definizioni diverse per il RIF. Considerando l’attuale tasso di successo dei trattamenti di fecondazione in vitro e il numero medio di embrioni trasferiti in ciascun ciclo, Simon e Laufer hanno raccomandato di definire RIF come fallimento dell’impianto in almeno tre tentativi consecutivi di fecondazione in vitro, in cui 1-2 embrioni di alta qualità vengono trasferiti in ogni ciclo.

Qualsiasi anomalia attribuita all’embrione, all’endometrio o al sistema immunitario comporterà il fallimento dell’impianto. Pertanto, il trattamento del RIF deve essere mirato all’anomalia rilevata e alla correzione di qualsiasi potenziale malfunzionamento che possa contribuire al fallimento dell’impianto.
Il fallimento dell’impianto contribuirà all’ansia del paziente e aumenterà il disagio psicologico della coppia e avrà un impatto emotivo e finanziario sulla loro vita. I medici stanno cercando di trovare una soluzione per superare questa barriera e di avere maggiori informazioni sulla fisiopatologia per trovare la migliore opzione di trattamento possibile.
È stato postulato che la risposta immunologica anormale, l’incompatibilità dell’antigene leucocitario umano tra coppie, l’assenza di anticorpi leucocitotossici materni o l’assenza di anticorpi di blocco materno come fattore di contributo al RIF. I fattori di crescita sono importanti per regolare una varietà di processi cellulari. I fattori di crescita agiscono tipicamente come molecole di segnalazione tra le cellule. Esempi sono citochine e ormoni che si legano a recettori specifici sulla superficie delle loro cellule bersaglio.
Le citochine sono molecole immunitarie che controllano sia le cellule immunitarie che altre. Le risposte delle citochine sono generalmente caratterizzate come tipo T-helper-1 (Th-1), con produzione delle citochine pro-infiammatorie interleuchina 2, interferone e fattore di necrosi tumorale alfa, o come tipo T-helper-2 (Th-2), con produzione delle citochine anti-infiammatorie interleuchina 4, 6 e 10. È stato riscontrato che le donne con insufficienza di impianto inspiegabile ricorrente hanno una risposta di squilibrio TH1 / TH2.
Le cellule uterine natural killer (uNK) possono svolgere un ruolo nell’invasione trofoblastica e nell’angiogenesi oltre ad essere una componente importante della risposta immunitaria materna locale ai patogeni.
Le cellule NK si trovano nel sangue periferico e nella mucosa uterina. Le cellule NK del sangue periferico sono fenotipicamente e funzionalmente diverse dalle cellule uNK. È stato suggerito che le cellule uNK possano svolgere un ruolo nell’invasione trofoblastica e nell’angiogenesi oltre ad essere una componente importante della risposta immunitaria materna locale agli agenti patogeni. Alte dosi di immunoglobulina per via endovenosa (IVIG) sono state utilizzate per pazienti che condividono lo stesso antigene leucocitario umano (HLA) alleli con i loro partner.

L’infusione di soluzione intralipid al 20% è stata suggerita per migliorare i risultati nelle donne con RIF. È stato sottinteso che intralipid, somministrato per via endovenosa, può migliorare l’impianto e il mantenimento della gravidanza in pazienti con livelli o funzionalità anormali delle cellule NK.
Abbiamo esaminato le attuali prove disponibili attraverso il database Medline per quanto riguarda l’uso di intralipid principalmente, per capire la sua efficacia e comprovato beneficio per la raccomandazione di routine del suo uso.
Fisiopatologia del fallimento dell’impianto ripetuto
Il sistema immunitario è stato evidenziato per il suo ruolo importante nel processo di impianto e nel successivo mantenimento della gravidanza. Un’idea è che una concezione deve essere riconosciuta come non sé per innescare processi immunologici che impediscono al sistema immunitario materno di rifiutarla. Il sistema di compatibilità HLA svolge un ruolo in questo riconoscimento e le coppie che condividono alleli HLA comuni possono sperimentare tassi più elevati di RIF. Tuttavia, non è affatto chiaro come una risposta “inadeguata” del sistema immunitario materno alla stimolazione da parte degli antigeni paterni, dovuta alla condivisione di HLA, possa essere implicata nel fallimento dell’impianto. I sostenitori delle risposte immunitarie anormali indicano studi che suggeriscono che le concentrazioni sistemiche di citochine sono alterate nei pazienti con RIF e propongono che ciò implichi lo squilibrio delle risposte TH1:TH2.
Sebbene non sia noto se le risposte alterate delle citochine siano generate sistemicamente o localmente nella decidua dove i leucociti materni incontrano trofoblasti extravillosi allogenici. Ciò che è chiaro è che i trofoblasti extravillosi esprimono una combinazione unica di molecole del complesso di istocompatibilità maggiore di classe 1 (MHC) tra cui HLA-C e le molecole polimorfiche non polimorfiche HLA-E e HLA-G. Si ritiene che questi svolgano funzioni immunoregolatorie associate alla tolleranza materna locale ai trofoblasti extravillosi all’interno della decidua. Tuttavia, ad oggi, non esiste un meccanismo provato descritto negli esseri umani con cui queste molecole MHC potrebbero essere coinvolte nel fallimento dell’impianto attraverso una mancata regolazione delle risposte delle cellule T sia sistemicamente che localmente nella decidua. La logica di qualsiasi terapia basata sulla modulazione delle risposte materne delle cellule T all’alloantigene fetale rimane quindi poco chiara.

È stato suggerito che le cellule uNK possano svolgere un ruolo nell’invasione trofoblastica e nell’angiogenesi oltre ad essere una componente importante della risposta immunitaria materna locale ai patogeni. Le cellule NK si trovano nel sangue periferico e nella mucosa uterina. Le cellule NK del sangue periferico sono fenotipicamente e funzionalmente diverse dalle cellule uNK. È stato suggerito che le cellule uNK possano svolgere un ruolo nell’invasione trofoblastica e nell’angiogenesi oltre ad essere una componente importante della risposta immunitaria materna locale agli agenti patogeni.
L’immunoglobulina per via endovenosa nella gestione del fallimento ripetuto dell’impianto
La somministrazione di IVIG ad alte dosi è stata trovata a beneficio dei pazienti con RIF che condividono alleli HLA con il loro partner. Il numero di alleli condivisi che giustificano la somministrazione del trattamento con IVIG non è stato determinato. Uno studio ha dimostrato un miglioramento in pazienti con solo un allele condiviso. Il trattamento consisteva in 30 g di IVIG prima del trasferimento dell’embrione e una seconda dose simile quando si notava una frequenza cardiaca fetale. Altri studi in cui IVIG è stato somministrato a pazienti con profili anormali di citochine hanno riportato benefici, ma il numero di pazienti era limitato. Come affermano gli stessi autori: “Sono necessari studi prospettici controllati (preferibilmente in doppio cieco, stratificati e randomizzati) per la conferma. In assenza di una chiara evidenza di efficacia o di comprensione di quali gruppi di pazienti potrebbero trarre beneficio, il trattamento empirico dei pazienti con IVIG non è raccomandato a causa della mancanza di ampi studi randomizzati controllati.”
Intralipid nella gestione dell’errore ripetuto dell’impianto
Intralipid è un’emulsione grassa endovenosa di 20% che è usata solitamente come fonte di grasso e di calorie per i pazienti che richiedono la nutrizione parenterale. Intralipid è costituito da olio di soia e fosfolipidi di tuorlo d’uovo, glicerina e acqua. In un piccolo e ancora inedito studio non randomized, presentato in una riunione scientifica nel Regno Unito. Un tasso di gravidanza del 50% e un tasso di gravidanza clinica del 46% sono stati raggiunti in pazienti con RIF che avevano una risposta elevata di citochine TH1. L ‘ infusione di intralipid è stata somministrata una volta tra i giorni 4 e 9 della stimolazione ovarica e di nuovo entro 7 giorni dal test di gravidanza positivo. Questa alterazione del rapporto di attività delle citochine TH1:TH2, che diminuiva in tutti i casi, sembrava essere correlata con il risultato positivo che ne risultava. Il meccanismo con cui intralipid modula il sistema immunitario non è ancora chiaro. È stato postulato che gli acidi grassi all’interno dell’emulsione fungano da leganti per attivare i recettori attivati dal proliferatore del perossisoma espressi dalle cellule NK. L’attivazione di tali recettori nucleari ha dimostrato di diminuire l’attività citotossica di NK, migliorando l’impianto.

Confrontando l’effetto di IVIG e intralipid sull’attività delle cellule NK e sull’attivazione dei trofoblasti, non è stata riscontrata alcuna differenza nei due studi. Chazara et al. inoltre non è stata osservata alcuna differenza nell’esito della gravidanza dopo somministrazione intralipidica o IVIG in donne con anamnesi di insufficienza riproduttiva ed elevata citotossicità NK. Inoltre, l’immunoterapia per il trattamento dell’insufficienza riproduttiva avvantaggia solo quelli con disfunzione immunologica.
Per quanto riguarda la somministrazione intralipidica, ci sono prove contrastanti disponibili per quanto riguarda l’efficacia e il beneficio dimostrato nelle donne con fallimento dell’impianto ricorrente, mentre alcuni affermano che l’attivazione della cellula NK deciduale da parte dei ligandi MHC sui trofoblasti ha un effetto benefico sull’esito della gravidanza. Tuttavia, Shreeve e Sadek hanno scoperto che sono ancora necessari studi di conferma su larga scala per dimostrare l’efficacia di intralipid prima che sia raccomandato per l’uso di routine.
Dakhly et al. ha eseguito anche un RTC per studiare l’efficacia della somministrazione intralipid in pazienti con fallimento dell’impianto ricorrente ed elevata attività delle cellule NK e non ha rilevato alcun aumento dei tassi di gravidanza chimica.
Check and Check ha interrotto il suo studio prematuramente dopo 10 cicli materni a causa dell’assenza di gravidanze cliniche nei pazienti trattati con intralipid rispetto al 40% clinico e al 30% del tasso di natalità vivo nei controlli non trattati. Questo studio ha avuto alcune limitazioni perché includevano solo fascia di età materna avanzata (40-42 anni), forse trova questa terapia dannosa per questa fascia di età.
Nelle recenti linee guida cliniche, RCOG afferma che vi è una scarsità di dati disponibili e prove per raccomandare la misurazione di routine del livello di citochine in pazienti con fallimento dell’impianto ricorrente. Non esiste un protocollo concordato per il tempo e la durata del trattamento. Abbiamo bisogno di avere una forte evidenza clinica prima di sottoporre i nostri pazienti a questa opzione di trattamento. Va notato che il più grande studio Bombell e McGuire esaminando la relazione tra il numero di cellule uNK e l’esito futuro della gravidanza ha riferito che il numero di cellule uNK aumentato nelle donne con aborto spontaneo ricorrente non è stato associato ad un aumentato rischio di aborto spontaneo. Recente linea guida verde superiore per aborto spontaneo ricorrente detto test per le cellule uNK non dovrebbe essere offerto di routine nelle indagini di aborto spontaneo ricorrente.

Impatto psicologico del fallimento ripetuto dell’impianto sul paziente
C’è un trauma psicologico e psichiatrico significativo, e spesso non riconosciuto, per la madre – per molti, l’aborto rappresenta la perdita di un futuro figlio, della maternità e genera dubbi sulla sua capacità di procreare. Gli studi hanno dimostrato che una percentuale significativa di donne sperimenta dolore, depressione e ansia e che esiste un aumentato rischio di disturbo depressivo maggiore a seguito di un aborto spontaneo. Gli effetti psicologici possono persistere per 6 mesi a 3 anni e tendono ad approfondirsi con ulteriori aborti spontanei.
In effetti, la terapia più efficace per i pazienti con perdita di gravidanza ricorrente inspiegabile è spesso la più semplice: consulenza prenatale e supporto psicologico. Queste misure hanno dimostrato di avere una successiva percentuale di successo della gravidanza dell ‘ 86% rispetto al 33% fornito senza cure prenatali aggiuntive.

Sommario

Una domanda di ricerca attiva è la possibilità che le risposte immunitarie materne anormali agli antigeni paterni possano contribuire al fallimento dell’impianto. Esiste attualmente una notevole confusione sul possibile ruolo delle risposte alterate delle cellule T nei pazienti con Rif. Alcuni studi riportano cambiamenti nelle cosiddette citochine TH1:TH2 nel sangue periferico e sulla base di ciò suggeriscono benefici da infusioni IVIG o intralipidiche in tali pazienti. Tuttavia, la definizione di quali pazienti potrebbero trarre beneficio e l’effettiva efficacia di tali trattamenti non sono stati sottoposti a rigorosi studi in doppio cieco su larga scala e quindi rimangono in gran parte non provati. Questo deve essere valutato rispetto ai costi e ai rischi significativi per i pazienti che intraprendono tali trattamenti. Allo stesso modo, i risultati preliminari che utilizzano l’infusione intralipid per supportare l’impianto sono incoraggianti. Tuttavia, il reale beneficio di tale trattamento in pazienti con aumentata attività citotossica di NK che sperimentano RIF non è stato ancora dimostrato in studi controllati randomizzati su larga scala.
Sostegno finanziario e sponsorizzazione
Nullo.
Conflitti di interesse
Non ci sono conflitti di interesse.

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