Malattia di Charcot-Marie-Tooth Tipo 1 (CMT1) – Charcot-Marie-Tooth News

Che cos’è la CMT1?

La malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo 1 (CMT1) è il tipo più comune di CMT, che rappresenta circa due terzi di tutti i casi di CMT.

Sintomi

I sintomi caratteristici della CMT1 includono debolezza e atrofia muscolare e ridotta sensazione (tatto, calore, freddo), in particolare nei piedi, nella parte inferiore delle gambe, nelle mani e negli avambracci.

Cause

CMT1 è causato da difetti genetici che danneggiano la guaina mielinica, lo strato ricco di grassi che copre le estensioni nervose chiamate assoni che trasmettono segnali nervosi. Demielinizzazione (perdita di mielina) si traduce in una lenta trasmissione dei segnali nervosi dal cervello ai muscoli, e viceversa. Di conseguenza, la malattia viene spesso definita “CMT demielinizzante”.”

Ereditarietà

I geni difettosi che causano CMT1 sono ereditati in modo autosomico dominante, il che significa che una copia di un gene difettoso è sufficiente a causare la malattia e un genitore affetto ha una probabilità del 50% di trasmettere la malattia ai propri figli.

Sottotipi

I diversi sottotipi di CMT1 sono divisi sulla base di geni specifici che sono mutati.

CMT1A

CMT1 sottotipo A (CMT1A) è il sottotipo più comune di CMT1, che rappresenta circa il 60% dei casi CMT1.

CMT1A è causato dalla duplicazione (una copia extra) del gene PMP22 situato sul cromosoma 17, che codifica per la proteina periferica della mielina 22, un componente critico della guaina mielinica prodotta dalle cellule di Schwann. La duplicazione del gene PMP22 provoca la sovraespressione della proteina PMP22. Troppa proteina PMP22 non può essere elaborata correttamente e il risultato finale è ridotto quantità di proteine funzionali. Ciò interrompe la struttura e la funzione della guaina mielinica.

CMT1A inizia con sintomi tipici della CMT durante l’adolescenza con debolezza muscolare e atrofia della parte inferiore delle gambe, seguita da debolezza della mano e diminuzione delle sensazioni più tardi nella vita. Tuttavia, i pazienti rimangono in grado di camminare e hanno una normale aspettativa di vita.

CMT1B

CMT1 sottotipo B (CMT1B) è il secondo sottotipo più comune di CMT1, che rappresenta il 10% dei casi CMT1.

È causata da mutazioni nel gene MPZ, che si trova sul cromosoma 1. Questo gene codifica per la proteina mielina zero (P0), che è un altro componente critico della guaina mielinica. Circa 120 diverse mutazioni a sito singolo nel gene MPZ sono state associate a CMT1B.

Si ipotizza che la proteina difettosa della mielina zero non sia in grado di interagire con altri componenti della mielina, che possono interrompere la formazione e il mantenimento della mielina. Pertanto, le cellule nervose periferiche non possono trasmettere segnali per il movimento o la sensazione.

L’insorgenza e i sintomi della CMT1B sono simili a quelli della CMT1A, anche se i livelli di gravità variano da molto grave con l’inizio della prima infanzia, a lieve con l’inizio più tardi nell’età adulta.

Esordio infantile

Circa il 40% dei pazienti con CMT1B presenta malattia ad esordio infantile con deambulazione ritardata (dopo 15 mesi). I sintomi di solito si sviluppano prima dei cinque anni di età. CMT1B i pazienti con malattia ad esordio precoce possono anche manifestare displasia dell’anca (disallineamento dell’articolazione dell’anca durante lo sviluppo), atrofia del nervo ottico (danno al nervo che collega gli occhi al cervello) e scoliosi (curvatura della colonna vertebrale). La velocità di conduzione nervosa (la velocità alla quale i segnali vengono trasmessi attraverso un nervo) è molto lenta con meno di 15 m/sec nelle braccia nei pazienti con CMT1B con malattia ad esordio precoce. (La normale velocità di conduzione nervosa varia da 50 a 60 metri al sec).

Esordio infantile

Circa il 7% dei pazienti con CM1B ha una malattia ad esordio infantile, con sintomi che compaiono tra i sei ei 20 anni. La velocità di conduzione nervosa è lenta e varia tra 15 e 25 m / sec.

Esordio adulto

Il resto dei pazienti con CMT1B ha una malattia ad esordio tardivo che si sviluppa durante l’età adulta. I sintomi sono relativamente lievi e iniziano dopo i 40 anni. La velocità di conduzione nervosa è intermedia, compresa tra 35 e 45 m / sec.

CMT1C

CMT1 sottotipo C (CMT1C) è raro, che colpisce meno dell ‘ 1% delle persone con CMT. È causata da mutazioni nel gene LITAF (noto anche come SEMPLICE), che si trova sul cromosoma 16. Codifica per una proteina chiamata fattore di necrosi tumorale indotta da lipopolisaccaridi-fattore alfa o LITAF. La funzione della proteina LITAF non è chiara.

I sintomi della CMT1C sono simili alla CMT1A, con esordio tra i 10 e i 20 anni di età. C’è atrofia muscolare, debolezza e sensazione ridotta nei piedi e nelle mani. La velocità di conduzione nervosa è lenta, compresa tra 16-25 m / sec.

CMT1D

CMT1 sottotipo D (CMT1D) è molto raro, rappresentando meno dell ‘ 1% dei casi di CMT.

È causato da difetti nel geneGR2, situato sul cromosoma 10, che codifica per la proteina 2 di risposta alla crescita precoce. Questa proteina si lega al DNA e attiva l’espressione di molti altri geni coinvolti nella formazione e nel mantenimento della mielina. La proteina defective2 difettosa non è in grado di legarsi al DNA, con conseguente perdita di mielina e compromissione della trasmissione del segnale nervoso. Una particolare mutazione è il geneGR2 che causa la perdita dell’udito oltre ai sintomi tipici della CMT.

La maggior parte dei pazienti con CMT1D mostra sintomi gravi, tra cui tappe motorie ritardate e velocità di conduzione nervosa di 10 m/sec o meno, che iniziano durante l’infanzia o la prima infanzia. Questo è indicato come sindrome di Dejerine Sottas.

Alcune persone con CMT1D hanno sintomi più lievi che compaiono più tardi nella vita. Altri sintomi includono problemi con i nervi facciali e difficoltà respiratorie.

CMT1E

Il sottotipo CMT1 E (CMT1E) è raro, rappresentando circa l ‘ 1% delle persone con CMT geneticamente confermata.

CMT1E è causata da un singolo sito mutazioni (mutazioni puntiformi) nella sequenza codificante del gene PMP22, piuttosto che una duplicazione del normale del gene PMP22, come nel caso di CMT1A.

Persone con CMT1E hanno esordio precoce della malattia con sintomi più gravi rispetto a quelli con CMT1A. Una specifica mutazione nel gene PMP22 provoca la perdita dell’udito, oltre ai sintomi tipici della CMT.

La velocità di conduzione è significativamente bassa con meno di 10 m/sec. I bambini mostrano spesso sintomi entro i primi due anni di vita, con camminata ritardata. Molti pazienti hanno bisogno di aids, come camminatori o sedie a rotelle, prima di quelli con CMT1A.

Alcune mutazioni nel gene PMP22 causano una forma grave e precoce di CMT chiamata anche sindrome di Dejerine Sottas. Inizia nell’infanzia, causando debolezza muscolare e atrofia e sviluppo ritardato delle capacità motorie come camminare.

CMT1F

CMT1 sottotipo F (CMT1F) rappresenta una percentuale molto piccola di casi. È causato da difetti nel gene NEFL, situato sul cromosoma 8, che codifica per la proteina della catena leggera del neurofilamento. I neurofilamenti formano la struttura strutturale che determina la forma e le dimensioni delle cellule nervose. Si pensa che la proteina NEFL difettosa interrompa l’assemblaggio dei neurofilamenti, riducendo il diametro dell’assone e successivamente compromettendo la trasmissione degli impulsi nervosi.

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