Meccanismo d’azione dell’acetilcolina nel cuore Hartzell, H. Criss Emory University, Atlanta, GA, Stati Uniti

Il cuore dei vertebrati si contrae spontaneamente, ma la forza e la frequenza della contrazione sono aumentate dal rilascio di norepinefrina (NE) dai nervi simpatici e dall’acetilcolina (ACh) rilasciata dai nervi parasimpatici. Questi trasmettitori agiscono su diversi sistemi effettori tra cui diversi tipi di canali ionici nella membrana plasmatica, il reticolo sarcoplasmatico e proteine nell’apparato contrattile. Il meccanismo d’azione di NE è relativamente ben compreso: NE aumenta la contrattilità stimolando l’adenilato ciclasi che a sua volta attiva la protein chinasi cAMP-dipendente che fosforila le proteine effettori appropriate. I meccanismi molecolari di azione di ACh, d’altra parte, sono meno ben compresi. L’obiettivo generale di questa ricerca continuerà ad essere quello di chiarire i meccanismi molecolari che sono alla base del controllo neurale (in particolare parasimpatico) e ormonale del cuore. Vorremmo capire come il legame di ACh ai recettori viene trasmesso a diversi sistemi effettuatori, la natura dei sistemi “”””””””secondo messaggero”””””””” ” invovled, e il ruolo di ciascuno dei sistemi effettuatori nella regolazione contrazione. In questo prossimo periodo di 5 anni, prevediamo di concentrarci pesantemente sulla regolazione della corrente di calcio trans-sarcolemmale (trans), perché questa corrente svolge un ruolo centrale nel determinare la forza della contrazione cardiaca. Inoltre, perseguiremo esperimenti sulla fosforilazione della proteina C. La ricerca affronterà 4 domande specifiche. (1) Che cosa è i meccanismi di azione di cGMP su IC? Abbiamo precedentemente dimostrato che la perfusione intracellulare con cGMP diminuisce I Ca in determinate condizioni e abbiamo ipotizzato che questa diminuzione sia mediata da una fosfodiesterasi stimolata da cGMP. Questa ipotesi sarà ampiamente testata. (2) Quali sono i meccanismi di azione ACh su IC? L’ACh agisce solo inibendo l’adenilato ciclasi o esistono altri modi di azione dell’ACh? (3) ACh produce i suoi effetti inotropi positivi sul cuore stimolando il metabolismo del fosfoinositide e aumentando l’IC? (4) Sono coord e C-proteina e troponina-1 fosforilazione controllato in modo coordinato? Si spera che questi studi forniranno nuove intuizioni sul controllo neurale della funzione cardiaca.