Metotrexato per malattie infiammatorie intestinali – Nuovi sviluppi

Abstract

Metotrexato (MTX) è una terapia consolidata per i pazienti con malattia di Crohn steroide-dipendente (CD). MTX è anche frequentemente usato in combinazione con agenti anti-TNF per sopprimere la formazione di anticorpi anti-farmaco. È stato suggerito in passato che MTX manca di qualsiasi efficacia clinica nei pazienti con colite ulcerosa (UC); tuttavia, i dati più recenti contraddicono almeno parzialmente questa ipotesi. La seguente revisione discuterà i dati recenti sull’uso di MTX in CD, UC e in combinazione con agenti anti-TNF.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Introduzione

Nel 1989, Kozarek et al. sono stati i primi a segnalare un effetto benefico della terapia con metotrexato intramuscolare (MTX) in 21 pazienti con malattia di Crohn refrattaria (CD) o colite ulcerosa (UC). Ci sono voluti altri 6 anni per confermare l’efficacia clinica di MTX come regime di induzione e ancora altri 13 anni come terapia di mantenimento in pazienti con CD. Due studi storici dei ricercatori del gruppo di studio del Crohn nordamericano pubblicati nel 1995 e nel 2000 hanno stabilito che 25 mg MTX somministrati per via intramuscolare una volta alla settimana per induzione e 15 mg MTX somministrati per via intramuscolare una volta alla settimana per mantenimento erano più efficaci del placebo nel migliorare i sintomi clinici e ridurre i requisiti per il prednisone . Ancora negli ultimi 20 anni, MTX è stato raramente utilizzato per il trattamento di CD nonostante prove cliniche robuste come illustrato da bassi tassi di prescrizione in grandi banche dati assicuratore . Questo è sorprendente considerando che MTX è un farmaco generico e uno dei pochissimi farmaci a prezzi ragionevoli con un valore clinico dimostrato nel trattamento di CD steroide-dipendente. Possibili ragioni per la mancanza di successo nell’incorporare MTX nell’algoritmo di trattamento CD di routine potrebbero essere la necessità di sottocutanea (s. c.) o iniezioni intramuscolari, l’elevata incidenza relativa di nausea (circa il 20%) se il paziente non viene trattato con farmaci anti-nausea concomitanti e la mancanza di ulteriori studi prospettici di assicurazione in CD. Tuttavia, più recentemente, la terapia MTX sta diventando più in voga nei pazienti pediatrici e viene anche studiata come potenziale approccio terapeutico nei pazienti con UC .

MTX Terapia Pediatrica e Adulto CD di Pazienti – Dati

Dal momento che le prime segnalazioni di un aumentato tasso di hepatosplenic linfoma (HDSTCL) nell’impostazione di una terapia di combinazione di un thiopurine con un agente anti-TNF nei giovani maschi nel 2006, molti pediatrica, centri di aver ridotto l’utilizzo di azatioprina (AZA) o 6-mercaptopurina (6-MP) in pazienti pediatrici . Secondo un recente studio multicentrico, dal 2006, si è verificata una tendenza significativa verso l’uso preferito di MTX come immunomodulatore di prima linea (fig. 1) .

MTX in monoterapia in pazienti pediatrici con CD ha dimostrato di avere successo nell’indurre la remissione senza steroidi e successivamente mantenere questa remissione in circa il 65% dei pazienti nei prossimi 5 anni . Di conseguenza, è altamente probabile che un numero considerevole di pazienti pediatrici passerà ai fornitori adulti nei prossimi anni pur essendo in remissione sulla terapia MTX a lungo termine. In questo scenario, è probabile che sorgano questioni di tossicità a lungo termine, in particolare per quanto riguarda la tossicità epatica. Attualmente, le biopsie epatiche sono raccomandate solo nel contesto di aumenti riproducibili dei test di funzionalità epatica; tuttavia, la fibrosi epatica o la cirrosi possono anche svilupparsi in assenza di valori epatici anormali . Pertanto, sarebbe auspicabile un metodo non invasivo per monitorare i pazienti in terapia MTX a lungo termine. Possibilità di monitorare la tossicità epatica in modo non invasivo potrebbe essere l’uso di elastografia transitoria (Fibroscan) . Tuttavia, attualmente, non sono disponibili studi longitudinali che valutino questa tecnologia .

Mentre l’utilità di MTX negli adulti nel primo anno è stata analizzata in diversi studi, i dati di efficacia continua della disponibilità oltre la durata di 1 anno della terapia sono stati scarsi . Hausmann et al. ha eseguito una meta-analisi di 4 studi, inclusi 267 pazienti CD con follow-up a lungo termine . In questa analisi, diventa evidente che la probabilità cumulativa di mantenere la remissione in monoterapia MTX diminuisce di circa il 30% in un periodo di tempo di 3 anni (fig. 2), che sembra contraddittorio con i risultati sopra riportati nei pazienti pediatrici. Una diminuzione simile di poco più del 40% del beneficio clinico sostenuto dal 63 al 47% e dal 20% negli anni 1, 2 e 5, rispettivamente, dopo l’inizio della terapia è riportata in un’analisi multicentrica dai Paesi Bassi . Tassi di perdita di risposta ancora più elevati sono descritti in uno studio più piccolo da un singolo centro in Inghilterra con una cessazione del beneficio clinico nel 70% dei pazienti in un periodo di tempo di 3 anni . Molteplici fattori potrebbero influenzare l’efficacia a lungo termine di MTX nel CD, tra cui la conformità ai farmaci, dosi di mantenimento più basse e inefficaci di MTX o meccanismi di fuga ancora indefiniti del sistema immunitario, che portano al ripetersi di infiammazione intestinale nonostante la terapia immunosoppressiva in corso.

Nuovi dati sulla terapia di associazione MTX e Anti-TNF

AZA/6-MP e MTX sembrano essere ugualmente efficaci nel sopprimere la formazione di anticorpi e nel preservare livelli minimi di infliximab (IFX) più elevati . Successivamente, lo studio su pazienti naive biologici e immunomodulatori nello studio CD (SONIC) ha rivelato una maggiore efficacia clinica di un approccio combinato di IFX e AZA rispetto a IFX da solo . Si ritiene che un fattore importante per una maggiore efficienza di un approccio combinato sia una minore probabilità di formazione di anticorpi anti-IFX e livelli minimi di IFX più elevati. Tuttavia, i dati attualmente disponibili di un vantaggio clinico della terapia di combinazione non sembrano essere altrettanto convincenti per altri agenti anti-TNF rispetto a IFX. La terapia combinata MTX e anti-TNF sembra prolungare l’efficacia a lungo termine di tutti gli agenti anti-TNF approvati dalla FDA nei pazienti con artrite reumatoide . Tuttavia, attualmente, non vi è alcuna analisi retrospettiva prospettica o ampia in pazienti con IBD che descriva un aumento dell’efficacia a breve o lungo termine e della durata di una terapia di combinazione di AZA/6 – MP o MTX con uno degli anticorpi anti-TNF umanizzati adalimumab, certolizumab e golimumab . Inoltre, i risultati dello studio recentemente pubblicato “The Combination of Maintenance Methotrexate-Infliximab Trial (COMMIT)” non hanno aiutato a chiarire ulteriormente l’importante questione di un approccio mono rispetto a un approccio combinato nell’ambito della terapia biologica . COMMIT ha rivelato che l’aggiunta di MTX a IFX porta ad una significativa soppressione della formazione di anticorpi a IFX e livelli minimi sierici di IFX più elevati rispetto alla monoterapia con IFX. In contrasto con il SONIC, questi risultati sierologici non sono correlati con un miglioramento dell’outcome clinico durante la durata di 50 settimane del COMMIT. Le ragioni delle differenze tra COMMIT e SONIC possono essere solo speculate, ma diversi fattori, che potrebbero aver influenzato i risultati divergenti in entrambi gli studi, sono stati suggeriti . Questi includono la diversa durata della malattia prima dell’inclusione nello studio nel SONIC versus COMMIT (2.2 vs. 9 anni), diversi criteri di inclusione per quanto riguarda la precedente esposizione a farmaci immunosoppressivi e la terapia steroidea concomitante e la terapia “doppia” in SONIC (IFX + AZA) rispetto alla terapia “tripla” nel COMMIT (taper steroide iniziale + singola applicazione di steroidi prima di ogni infusione IFX). Inoltre, in contrasto con i risultati sonici, un recente studio che ha studiato il beneficio di continuare AZA o 6-MP quando si iniziano agenti anti-TNF (IFX o adalimumab) nell’ambito della terapia step-up ha suggerito un rischio più elevato di infezioni opportunistiche ma nessun beneficio clinico di una terapia di combinazione . I dati di un ampio registro pediatrico hanno recentemente rivelato che nei ragazzi, la durata complessiva della terapia IFX con MTX concomitante per ≥6 mesi dopo l’inizio di IFX era significativamente migliore rispetto alle tiopurine concomitanti . Al momento, nessuna conclusione ferma per quanto riguarda la domanda ” qual è la migliore terapia di combinazione con IFX MTX o AZA / 6-MP?’può essere disegnato . Forse uno studio pragmatico recentemente finanziato, che mira a confrontare l’efficacia dell’anti-TNF da solo o in combinazione con MTX orale (http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate), può aiutare a chiarire ulteriormente il ruolo dell’MTX nel suo ruolo di terapia aggiuntiva anti-TNF. Inoltre, il ruolo di AZA/6-MP o MTX in combinazione con altri agenti anti-TNF approvati – adalimumab, certolizumab e golimumab – richiede ulteriori esplorazioni negli studi clinici. Inoltre, rimangono aperte questioni relative alla dose e alla modalità della terapia MTX: dosi più basse (ad esempio 15 mg) hanno la stessa efficacia clinica della dose più alta di MTX nella terapia di combinazione? Nel mantenere la remissione in pazienti con CD, 15 mg MTX s.c. sembra essere inferiore a 25 mg, ma in terapia di combinazione questo potrebbe essere diverso. Le modalità di applicazione hanno un’influenza sull’efficacia e sulla durata della terapia di combinazione (s.c. vs. orale)? MTX monoterapia è più efficace se applicato s. c. poi per via orale, ma ancora una volta questo potrebbe non avere un impatto nel contesto di combinazione con anti-TNF . Una recente revisione retrospettiva del grafico in un centro di assistenza terziaria negli Stati Uniti ha affrontato entrambe le domande . Lo studio ha incluso 88 pazienti con IBD (74% CD, 22% UC, 4% colite indeterminata) in terapia anti-TNF (49% con adalimumab, 40% con IFX e 11% con certolizumab), che sono stati trattati anche con terapia concomitante con MTX. I risultati hanno rivelato che i pazienti trattati con dosi di MTX > 12,5 mg / settimana avevano una maggiore probabilità di rimanere in remissione clinica rispetto a quelli trattati con dosi più basse e c’era anche una tendenza verso una maggiore efficacia dell’applicazione di MTX per via parenterale rispetto a quella orale. I risultati dello studio sono molto interessanti, ma il numero complessivo di pazienti inclusi è piccolo soprattutto in considerazione delle analisi multiple (3 diverse condizioni di malattia di base – CD, UC, colite indeterminata; 3 diversi regimi anti-TNF, diversi dosaggi MTX e regimi applicativi). Chiaramente sono necessarie ulteriori ricerche in questa direzione. Tuttavia, il fatto che le dosi di 12,5 mg MTX alla settimana potrebbero essere troppo basse per avere un’efficacia clinica significativa è supportato da un’altra analisi retrospettiva della durata della terapia con IFX . In questa analisi a singolo centro, compresi i pazienti pediatrici, le dosi di MTX < 10 mg / settimana sono risultate inefficaci, poiché non è stata osservata alcuna differenza nell’esito tra i bambini in terapia di combinazione IFX/MTX rispetto a quelli in monoterapia IFX.

MTX in UC – È terapeuticamente efficace?

Uno studio multicentrico diretto da Oren et al. ha studiato l’efficacia di MTX orale alla dose di 12,5 mg per via orale a settimana rispetto al placebo in 67 pazienti con almeno moderatamente attivo UC nei primi anni 1990. La durata del trattamento è stato di 9 mesi; 5-aminosalicilati (5-ASA) e steroidi sono stati autorizzati a continuare durante lo studio a discrezione del medico curante e le misure di risultato primario erano la proporzione di pazienti che entravano nella prima remissione, il tempo per raggiungere tale remissione e il mantenimento della remissione. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per quanto riguarda i risultati primari, l’uso mensile di steroidi, i punteggi Mayo clinici o la guarigione delle mucose. Nonostante i risultati positivi di 3 altri studi prospettici molto piccoli, che avevano anche significative debolezze qualitative, i risultati di Oren et al. ha portato alla conclusione che MTX è inefficace nella terapia di UC . Tuttavia, i dati dello studio METEOR (confronto tra MTX e placebo nella colite ulcerosa corticosteroide-dipendente) recentemente presentato suggeriscono una significativa efficacia clinica nell’indurre la remissione senza steroidi . Lo scopo di questo studio era lo studio di s. c. applicato MTX 25 mg / settimana come regime di induzione per 16 settimane. MTX era superiore al placebo (42.0 vs. 23.5%, p < 0.04), quando i ricercatori hanno appena analizzato l’efficacia clinica escludendo i risultati della sigmoidoscopia (fig. 3). Tuttavia, il punto finale primario era un punto finale combinato del punteggio Mayo clinico ed endoscopico con un punteggio totale ≤2 e nessun elemento >1, ritiro completo degli steroidi con un regime di riduzione forzata degli steroidi e nessuna necessità di altri immunosoppressori, anti-TNF o colectomia alla settimana 16. Con l’aggiunta dei risultati dell’endoscopia, lo studio ha mancato il punto finale primario (fig. 3). È interessante notare che l’assenza di sanguinamento rettale e la normalizzazione della frequenza delle feci, entrambi i risultati che sono normalmente considerati un marker surrogato della guarigione della mucosa, erano significativamente migliori nei pazienti trattati con MTX rispetto a quelli trattati con placebo (fig. 4) . Nel complesso, lo studio è stato molto probabilmente sottodimensionato poiché gli investigatori avevano ipotizzato che MTX avrebbe una probabilità del 45% di remissione senza steroidi, che è migliore di qualsiasi farmaco attualmente disponibile per il trattamento di UC. Altre limitazioni del design METEOR comprendono l’inclusione di pazienti con malattia inattiva clinica e/o endoscopica (ma dipendente dallo steroide) e l’assenza di lettura centrale dei punteggi endoscopici. Per mettere in prospettiva i risultati di METEOR, lo studio prospettico randomizzato ha confrontato AZA con IFX in monoterapia e la terapia di combinazione IFX/AZA (SUCCESS trial) ha avuto un punto finale simile a METEOR e ha dimostrato la remissione senza steroidi per 24, 22 e 40% dei pazienti, rispettivamente . Da notare che la popolazione dello studio SUCCESS differiva significativamente da quella di METEOR poiché erano inclusi solo pazienti naïve all’anti-TNF e AZA o pazienti che avevano interrotto AZA almeno per 3 mesi prima dello studio.

Attualmente un secondo studio, che è sponsorizzato dal National Institute of Health e interpretato da Crohn e Colite Foundation of America – la Ricerca Clinica dell’Alleanza, è analizzare l’efficacia di MTX nel mantenimento di steroidi senza remissione ed è attualmente in corso (randomizzato, in doppio cieco, studio prospettico indagare l’efficacia del MTX nell’induzione e mantenimento di steroide libero remissione nella colite ulcerosa (MEthotrexate Risposta nel Trattamento di UC – MERITO-UC); ClinicalTrials.gov, NCT01393405). Questo studio segue un disegno di ritiro simile al punto di riferimento CD MTX maintenance study di Feagan et al. . I pazienti che avevano fallito almeno una precedente terapia con UC (5-ASA, AZA/6-MP, anti-TNF o vedolizumab e/o sono dipendenti da steroidi) sono trattati con MTX 25 mg s.c. in aperto a settimana con un cono steroideo concomitante (fig. 5). Il cono steroide deve essere finito alla settimana 12. Se i pazienti rispondono o sono in remissione alla settimana 16, sono randomizzati al placebo o al proseguimento della terapia MTX per altre 32 settimane. I risultati di Interims sono disponibili per i primi 96 pazienti che hanno completato le 16 settimane. Il trenta per cento dei pazienti trattati con MTX in aperto era in remissione clinica definita da un punteggio clinico Mayo ≤2, e il 50% di tutti i pazienti che avevano iniziato con MTX era in risposta clinica definita come diminuzione del punteggio clinico Mayo ≥2 punti e almeno una diminuzione del 25% rispetto al punteggio Mayo basale. Lo studio MERIT-UC è ancora in corso e i risultati finali della fase di mantenimento controllata con placebo sono attesi entro il 2017.

Sommario

MTX sta diventando l’agente immunosoppressivo preferito nella terapia del CD pediatrico sia come mono o in terapia di combinazione con farmaci biologici. L’efficacia a lungo termine nei pazienti pediatrici e adulti sembra essere paragonabile alla terapia AZA/6-MP. In terapia di combinazione con agenti anti-TNF, MTX ha la capacità simile a AZA / 6-MP di sopprimere la formazione di anticorpi IFX e di aumentare il livello di valle IFX. Le prove attuali suggeriscono che MTX deve essere somministrato almeno a una dose ≥12,5 mg alla settimana per migliorare l’efficacia della terapia anti-TNF; tuttavia, c’è ancora qualche dibattito sulla dose ottimale e sulla modalità di applicazione. I meriti di MTX nell’indurre e mantenere la remissione senza steroidi nei pazienti con UC attivo sono ancora irrisolti. I risultati recentemente pubblicati dello studio METEOR hanno mancato il punto finale combinato primario della remissione clinica ed endoscopica senza steroidi. Tuttavia, un significativo effetto clinico di MTX rispetto al placebo, che non è stato abbinato a un significativo miglioramento dell’infiammazione della mucosa suggerisce che lo studio era molto probabilmente sottodimensionato. Pertanto, METEOR alla fine non è riuscito a dimostrare o confutare l’efficacia terapeutica di MTX in UC. Speriamo che i risultati di MERIT-UC saranno in grado di risolvere finalmente il dibattito in corso sull’efficacia di MTX nei pazienti con UC attiva.

Riconoscimenti

Questo lavoro è supportato dal National Institutes of Health grant 1U01-DK092239-01.

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