Monoterapia

Nuovi approcci per il trattamento di malattie ricorrenti

La monoterapia con antiandrogeni, steroidei o non steroidei, fornisce un’alternativa alla castrazione chirurgica o medica. Agenti non steroidei flutamide e bicalutamide legano all’AR e bloccano gli effetti cellulari del testosterone circolante e del DHT sulla proliferazione cellulare. L’interruzione del sistema di feedback androgeno-negativo provoca incrementi riflessi nei livelli sierici di LH, testosterone e DHT. Studi precedenti con antiandrogeni hanno suggerito che questi agenti preservano parzialmente la funzione erettile. Tuttavia, i dati suggeriscono che solo il 20% di tutti gli uomini trattati mantiene le erezioni mattutine e l’attività sessuale con la terapia antiandrogen. Quando solo gli uomini in grado di funzione sessuale prima del trattamento sono considerati, il 18% ha riportato una riduzione del punteggio della funzione sessuale su bicalutamide e il 37% dopo la castrazione.236 Effetti collaterali si verificano nel 4% al 10% dei pazienti e comprendono vampate di calore, ginecomastia, epatotossicità, alterazioni oftalmologiche aspecifiche e diarrea (in particolare per flutamide).236 La densità ossea migliora negli uomini trattati con bicalutamide, molto probabilmente secondaria all’aumento del 146% dell’estradiolo e al fatto che l’estradiolo è il principale mediatore della densità ossea negli uomini.237

Studi randomizzati hanno confrontato gli antiandrogeni in monoterapia con la castrazione medica o chirurgica. Gli studi iniziali hanno indicato che 50 mg di bicalutamide non sono efficaci quanto orchiectomy.238 Studi successivi hanno utilizzato 150 mg di bicalutamide e hanno confrontato la castrazione medica o chirurgica con 150 mg di bicalutamide in pazienti con malattia localmente avanzata (T1-4, N+, MO) e metastatica.239 Bicalutamide era equivalente alla castrazione medica o chirurgica per la malattia localmente avanzata ma non metastatica.236 I dati raccolti da questi studi non suggeriscono alcuna differenza di sopravvivenza tra bicalutamide (150 mg al giorno) e castrazione chirurgica. Altri dati disponibili suggeriscono che la bicalutamide non è efficace quanto la castrazione.238 Meta-analisi di studi condotti su 2717 pazienti che hanno confrontato la monoterapia con vari antiandrogeni hanno suggerito che l’hazard ratio di recidiva era maggiore con la monoterapia con antiandrogeno rispetto alla castrazione medica o chirurgica, ma la significatività statistica è stata avvicinata ma non raggiunta (HR 1,22, IC al 95% da 0,99 a 1,50).Anche se la monoterapia con antiandrogeno non sembra efficace quanto la castrazione, alcuni uomini possono scegliere questa terapia preferendo la sorveglianza.239 Le linee guida ASCO includono un’opzione per la discussione della monoterapia con un antiandrogeno non steroideo come alternativa alla castrazione chirurgica o al GnRH-A. Questa raccomandazione si basava sui dati che indicavano una minore tossicità rispetto alla libido e alla capacità fisica, ma un tempo inferiore alla progressione della malattia rispetto agli agonisti del LH-RH.227

I progressi più recenti nello sviluppo di antiandrogen hanno stabilito alternative altamente potenti ai farmaci di prima generazione. Questi includono l’antagonista AR enzalutamide. Inizialmente approvato dalla FDA nel 2012 per l’uso in pazienti postchemoterapia dopo lo studio AFFIRM, 241 è stato inoltre approvato per l’uso prima della chemioterapia nel 2014 dopo lo studio PREVAIL. Lo studio PREVAIL del 2014 ha incontrato sia l’endpoint coprimarico della OS, con una riduzione del 30% rispetto al gruppo placebo, sia la PFS radiografica, con una riduzione dell ‘ 81%.242 Inoltre, diversi studi hanno indicato che enzalutamide è un antiandrogeno molto più potente ed efficace rispetto agli inibitori di prima generazione (come flutamide, nilutamide e bicalutamide). C’è stata anche evidenza che, a differenza dei farmaci precedenti, enzalutamide non mostra evidenza di epatossicità o enzimi epatici elevati e nel complesso mostra effetti collaterali minimi.242

Altri antiandrogeni che sono attualmente in fase di studio per il trattamento della CRPC metastatica includono EPI-506, che, a differenza degli altri antiandrogeni, si lega al dominio AR AF-1 N-terminale.151 Sebbene abbia avuto molto successo negli studi preclinici, resta da vedere come funzionerà negli studi clinici di fase I / II.

Paradossalmente, la somministrazione di livelli sovrafisiologici di testosterone, presumibilmente in parte ripristinando la sensibilità agli antiandrogeni, ha anche mostrato promesse nel trattamento della CRPC metastatica. Uno studio pilota su 16 pazienti asintomatici con carcinoma prostatico metastatico da basso a moderato trattati con livelli di ciclo rapido di testosterone cypionate alto (soprafisiologico) e basso (livello di testosterone sierico vicino a castrato) ha determinato la riduzione del livello di PSA e della risposta radiografica.243 Questa strategia è stata definita la terapia bipolare dell’androgeno (BAT) e mostra la grande promessa nel trattamento dei pazienti di CRPC, sebbene le più grandi prove siano richieste per ulteriore valutazione.