Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. Il fattore Xa, in complesso con altri fattori, converte quindi la protrombina in trombina, che porta alla formazione di una spina emostatica convertendo il fibrinogeno in fibrina e inducendo così l’emostasi locale. Questo processo può verificarsi anche sulla superficie delle piastrine attivate.
L’effetto di NovoSeven (fattore della coagulazione viia (ricombinante)) sulla coagulazione in pazienti con o senza emofilia è stato valutato in diversi sistemi modello. In un modello in vitro di coagulazione del sangue iniziata con fattori tissutali (Figura A)2, l’aggiunta di NovoSeven (fattore della coagulazione viia (ricombinante)) ha aumentato sia la velocità che il livello di generazione di trombina nel sangue normale ed emofilia A, con un effetto mostrato a concentrazioni di NovoSeven (fattore della coagulazione viia (ricombinante)) fino a 10 nM. In questo modello, il sangue umano fresco è stato trattato con inibitore della tripsina di mais (CTI) per bloccare la via di contatto della coagulazione del sangue. Il fattore tissutale (TF) è stato aggiunto per iniziare la coagulazione in presenza e assenza di NovoSeven (fattore della coagulazione viia (ricombinante)) per entrambi i tipi di sangue.
In un modello separato, e in linea con i rapporti precedenti3, dosi crescenti di NovoSeven (fattore della coagulazione viia (ricombinante)) nel plasma di emofilia dimostrano un aumento dose-dipendente della generazione di trombina (Figura B). In questo modello, il plasma normale ricco di piastrine e emofilia è stato regolato con plasma autologo a 200.000 piastrine / µl. La coagulazione è stata iniziata con l’aggiunta di fattore tissutale e CaCl2. La generazione di trombina è stata misurata in presenza di un substrato di trombina e di varie concentrazioni aggiunte di rFVIIa.
Figura A
Figura B
TF – iniziato coagulazione del normale ed emofilia Un plasma ricco di piastrine in presenza di rFVIIa.
Farmacocinetica
Emofilia A o B
Deficit congenito di Fattore VII
La concentrazione plasmatica normale di Fattore VII è 0. 5 µg / mL. Livelli di fattore VII del 15-25% (0,075-0.125 µg / mL) sono generalmente sufficienti per ottenere un’emostasi normale. 5 Un individuo di 70 kg con deficit di FVII (volume plasmatico di circa 3000 mL) richiederebbe quindi 3,2 – 5,4 µg/kg di NovoSeven (fattore della coagulazione viia (ricombinante)) per assicurare l’emostasi, assumendo un recupero del 100%. Poiché il recupero plasmatico medio per NovoSeven (fattore della coagulazione viia (ricombinante)) è del 20% per i pazienti con deficit di FVII, sarebbe necessario un intervallo di dosaggio di NovoSeven (fattore della coagulazione viia (ricombinante)) di 16-27 µg/kg per raggiungere livelli plasmatici di FVII sufficienti per l’emostasi.
Studi clinici
Non sono stati condotti confronti diretti con altri prodotti della coagulazione, pertanto non è possibile trarre conclusioni in merito alla sicurezza o all’efficacia comparativa.
Emofilia A o B con Inibitori del Fattore VIII o Fattore IX
Apri Utilizzo del Protocollo
Il più grande numero di pazienti che hanno ricevuto NovoSeven (coagulazione fattore viia (ricombinante)) durante la fase di sperimentazione la fase di sviluppo del prodotto sono state in un protocollo di studio (Studio A)6,7,8 che ha iniziato iscrizione nel 1988, poco dopo il completamento dello studio di farmacocinetica. Questi pazienti includevano persone con emofilia di tipo A o B (con o senza inibitori), persone con inibitori acquisiti del Fattore VIII o del fattore IX e alcuni pazienti con insufficienza di FVII. Le situazioni cliniche erano diverse e includevano sanguinamenti muscolari / articolari, sanguinamenti mucocutanei, profilassi chirurgica, sanguinamenti intracerebrali e altre situazioni emergenti. Gli schemi posologici sono stati suggeriti da Novo Nordisk, ma sono stati soggetti all’opzione dello sperimentatore. Gli esiti clinici non sono stati riportati in modo standardizzato. Pertanto, i dati clinici dello Studio A sono problematici per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia del prodotto con metodi statistici.
Studio di dosaggio
Uno studio di confronto randomizzato in doppio cieco (Studio B)9 di due livelli di dose di NovoSeven (fattore della coagulazione viia (ricombinante)) nel trattamento di emorragie articolari, muscolari e mucocutanee è stato condotto in pazienti con emofilia A e B con e senza inibitori. I pazienti hanno ricevuto NovoSeven (fattore della coagulazione viia (ricombinante)) non appena hanno potuto essere valutati nei centri di trattamento (da 4 a 18 ore dopo aver avuto un sanguinamento). Trentacinque pazienti sono stati trattati alla dose di 35 µg / kg (59 episodi emorragici articolari, 15 muscolari e 5 mucocutanei) e 43 pazienti sono stati trattati alla dose di 70 µg/kg (85 episodi emorragici articolari e 14 muscolari). Il dosaggio doveva essere ripetuto ad intervalli di 2,5 ore, ma variava fino a quattro ore per alcuni pazienti. L ‘ efficacia è stata valutata a 12 ± 2 ore o alla fine del trattamento, a seconda di quale si è verificata per prima. Sulla base di una valutazione soggettiva da parte dello sperimentatore, i rispettivi tassi di efficacia per i gruppi di 35 e 70 µg/kg sono stati: eccellente 59% e 60%, efficace 12% e 11% e parzialmente efficace 17% e 20%. Il numero medio di iniezioni necessarie per ottenere l’emostasi è stato di 2,8 e 3,2 per i gruppi 35 e 70 µg/kg, rispettivamente.
Un paziente nel gruppo trattato con 35 µg/kg e tre nel gruppo trattato con 70 µg/kg hanno manifestato eventi avversi gravi che non sono stati considerati correlati a NovoSeven (fattore della coagulazione viia (ricombinante)). Si sono verificati due decessi non correlati; un paziente è morto di AIDS e l’altro di emorragia intracranica secondaria a trauma.
Studi chirurgici
Sono stati condotti due studi clinici (Studi C e D) per valutare la sicurezza e l’efficacia della somministrazione di rFVIIa durante e dopo l’intervento chirurgico in pazienti con emofilia A o B con inibitori.
Lo studio C era uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli (29 pazienti con emofilia A o B e inibitori o inibitori acquisiti del FVIII / FIX, sottoposti a procedure chirurgiche maggiori o minori). 10 Pazienti hanno ricevuto rFVIIa endovenosa in bolo (35 µg/kg, N=15; o 90 µg/kg, N=14) prima dell’intervento chirurgico, intra-operatorio come richiesto, quindi ogni 2 ore per le 48 ore successive a partire dalla chiusura della ferita. Dosi aggiuntive sono state somministrate ogni 2-6 ore fino ad altri 3 giorni per mantenere l’emostasi. Dopo un massimo di 5 giorni di trattamento in doppio cieco, la terapia può essere continuata in aperto se necessario (90 µg/kg di rFVIIa ogni 2-6 ore). L’efficacia è stata valutata durante il periodo intra-operatorio e postoperatorio dal momento della chiusura della ferita (ora 0) al giorno 5.
Quando l’efficacia delle valutazioni in ogni punto del tempo sono stati tabulati da un valore ultimo, portato avanti con approccio (pazienti che hanno completato lo studio precoce aver raggiunto efficace emostasi, sono stati considerati come “efficace”e di coloro che hanno interrotto a causa di fallimento del trattamento o di eventi avversi, sono stati considerati come “inefficace”in ogni punto del tempo in seguito), i risultati alla fine dei 5 giorni di trattamento in doppio cieco periodo sono riepilogate nella tabella seguente. Ventitré pazienti hanno completato con successo l’intero studio (compreso il periodo in aperto dopo il periodo in doppio cieco di 5 giorni) con emostasi soddisfacente.
Studio C: Dose di Confronto di Efficacia in Chirurgia Maggiore e Minore -LastValue Portato Avanti*
| Numero di efficacia (E)/inefficace (I) risposte in ogni dose di gruppo | |||||||||||
| interventi di Chirurgia Maggiore | Chirurgia Minore | ||||||||||
| 35 µg/kg (n= 5) |
90 µg/kg (n= 6) |
35 µg/kg (n =10) |
90 µg/kg (n= 8) |
Totale (n =29) |
|||||||
| E | I | E | I | E | I | E | I | E | I | ||
| Intraoperatoria | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | |
| Post-Op | |||||||||||
| Ora | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | |
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| Giorno | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| *I pazienti che hanno completato lo studio precoce aver raggiunto efficace emostasi, sono stati considerati come efficace i successivi punti di tempo, e i pazienti che hanno interrotto a causa di fallimento del trattamento o di eventi avversi, sono stati considerati come inefficace in tempi successivi-punti. Solo le valutazioni efficaci sono state contate come emostasi di successo (le valutazioni di “parzialmente efficaci” non sono state contate). Dieci pazienti hanno completato lo studio entro il giorno 5 perché il loro sanguinamento si era risolto e sono stati dimessi dall’ospedale. Tre pazienti hanno abbandonato lo studio a causa di una terapia inefficace e 1 paziente ha lasciato lo studio a causa di un evento avverso. | |||||||||||
E: Numero di pazienti in cui il trattamento con rFVIIa è risultato efficace; I: Numero di pazienti in cui il trattamento con rFVIIa è risultato inefficace
Studio C: Dosaggio per categoria chirurgica
Prima dell’intervento chirurgico, è stata somministrata una dose in bolo di 90 µg/kg di rFVIIa sia ai gruppi in bolo che a quelli in infusione continua. Il gruppo di iniezione in bolo ha quindi ricevuto 90 µg/kg di rFVIIa mediante iniezione endovenosa in bolo ogni 2 ore durante la procedura e per i primi 5 giorni, quindi ogni 4 ore dal giorno 6 al giorno 10. Il gruppo di infusione continua ha ricevuto 50 µg/kg/h rFVIIa per i. v. infusione continua per i primi 5 giorni e infusione di 25 µg / kg / h dal giorno 6 al giorno 10. Per entrambi i gruppi trattati con rFVIIa, sono state consentite due dosi di salvataggio in bolo di 90 µg / kg durante un periodo di 24 ore.
I gruppi di trattamento in bolo (90 µg/kg) e in infusione continua (50 µg/kg/h) hanno mostrato un’efficacia comparabile nel raggiungimento e nel mantenimento dell’emostasi in chirurgia maggiore dalla chiusura della ferita fino al giorno 10. Per la valutazione globale del trattamento dell’emostasi per il successo complessivo nel raggiungimento e nel mantenimento dell’emostasi alla fine del periodo di studio, il trattamento è stato valutato efficace in 9 pazienti (75%) e inefficace in 3 pazienti (25%) per entrambi i gruppi di trattamento.
Quando le valutazioni di efficacia in ciascun punto temporale sono state tabulate con un ultimo approccio riportato sui valori (i pazienti che hanno completato lo studio precocemente avendo raggiunto un’emostasi efficace sono stati contati come “efficaci” in ogni punto temporale e quelli che hanno interrotto il trattamento a causa di un fallimento sono stati contati come “inefficaci” in ogni punto temporale successivo), i risultati sono stati riassunti nella tabella seguente.
Studio D: Efficacia del dosaggio in bolo vs. Infusione continua in Chirurgia Maggiore – Ultimo Valore Portato Avanti*
| Numero di efficacia (E)/inefficace (I) risposte in ogni dose di gruppo |
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| l’Iniezione del Bolo (rFVIIa 90µg/kg) n = 12 |
Infusione Continua (rFVIIa 50µg/kg/h) n =12 |
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| E | I | E | I | ||
| Post-Op | |||||
| Ora | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| Giorno | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *i Pazienti che hanno completato lo studio precoce di aver raggiunto l’emostasi contato come efficace per la successiva tempo-punti, e pazienti che hanno interrotto a causa di fallimento del trattamento contati come inefficaci a tempi successivi-punti. Otto pazienti hanno completato lo studio in anticipo perché il loro sanguinamento si era risolto e sono stati dimessi dall’ospedale. Quattro pazienti hanno abbandonato lo studio a causa di una terapia inefficace e 1 paziente ha lasciato lo studio a causa di un’emartro che è stata descritta come un evento avverso. | |||||
E: Numero di pazienti in cui il trattamento con rFVIIa è risultato efficace; I: Numero di pazienti in cui il trattamento con rFVIIa è risultato inefficace
Studio D: Dosaggio per gruppo di trattamento
Deficit congenito di fattore VII
I dati sono stati raccolti dalla letteratura pubblicata e da fonti interne per 70 pazienti con deficit di fattore VII trattati con NovoSeven (fattore viia della coagulazione (ricombinante)) per 124 episodi emorragici, interventi chirurgici o regimi di profilassi. Trentadue di questi pazienti sono stati arruolati in studi di emergenza e uso compassionevole condotti da Novo Nordisk (43 episodi di sanguinamento non chirurgico, 26 interventi chirurgici); 35 sono stati riportati nella letteratura pubblicata (20 interventi chirurgici, 10 episodi di sanguinamento non chirurgico, 4 casi di taglio cesareo o parto vaginale e 10 casi di profilassi a lungo termine e 1 caso di terapia su richiesta); e 3 provenivano da un registro gestito dalla Società di ricerca sull’emofilia e sulla trombosi (9 episodi di sanguinamento, 1 intervento chirurgico). Il dosaggio variava da 6-98 µg / kg somministrati ogni 2-12 ore (fatta eccezione per la profilassi, dove le dosi sono state somministrate da 2 volte al giorno fino a 2 volte alla settimana). I pazienti sono stati trattati con una media di 1-10 dosi. Il trattamento è stato efficace (il sanguinamento è stato interrotto o il trattamento è stato valutato efficace dal medico) nel 93% degli episodi (90% per i pazienti in studio, 98% per i pazienti pubblicati, 90% per i pazienti registrati con HTRS).
Emofilia acquisita
I dati sono stati raccolti da quattro studi nel programma di uso compassionevole condotto da Novo Nordisk e dal registro della Hemophila and Thrombosis Research Society (HTRS). Un totale di 70 pazienti con emofilia acquisita sono stati trattati con NovoSeven (fattore della coagulazione viia (ricombinante)) per 113 episodi emorragici, interventi chirurgici o lesioni traumatiche. Sessantuno di questi pazienti provenivano dal programma per uso compassionevole con 100 episodi emorragici (68 episodi emorragici non chirurgici e 32 chirurgici) e 9 pazienti provenivano dal registro HTRS con 13 episodi emorragici (8 episodi non chirurgici, 3 chirurgici e 2 classificati come altri). L’uso concomitante di altri agenti emostatici si è verificato in 29/70 (41%); 13 (19%) ha ricevuto più di un agente emostatico. Gli agenti emostatici più comuni utilizzati sono stati antifibrinolitici, Fattore VIII e concentrati del complesso protrombinico attivato.
I programmi di uso compassionevole e il registro HTRS non sono stati progettati per selezionare le dosi o confrontare l’efficacia di prima linea o l’efficacia quando utilizzati dopo il fallimento di altri agenti emostatici (trattamento di salvataggio). Non è stata osservata una risposta alla dose in dosi comprese tra 70 e 90 µg/kg.
Efficacia per gruppo di dosi, per i pazienti che ricevono dosi comprese tra < 61 e > 90 µg/kg rFVIIa, programmi per uso compassionevole e Registro HTRS
2. Butenas, S., et al. : Meccanismo della coagulazione dipendente dal fattore VIIa nel sangue emofilia, Sangue 2002; 99: 923-930. Figura Un Copyright American Society of Hematology, utilizzato con il permesso.
3. Allen, G. A., et al. : L’effetto del livello di fattore X sulla generazione di trombina e l’effetto procoagulante del fattore VII attivato in un modello cellulare di coagulazione, Coagulazione del sangue e fibrinolisi 2000; 11 (suppl 1): 3-7.
5. Bauer, K. A.: Trattamento del deficit di fattore VII con fattore VIIA ricombinante, Emostasi 1996; 26 (suppl 1):155-158.
6. Lusher, J., et al. : Esperienza clinica con fattore ricombinante VIIa, coagulazione del sangue e fibrinolisi 1998; 9: 119-128.
7. Bech, M. R.: Fattore ricombinante VIIa negli episodi di sanguinamento articolare e muscolare, Emostasi 1996; 26 (suppl 1): 135-138.
9. Lusher, J. M., et al. : Un confronto randomizzato, in doppio cieco di due livelli di dosaggio del fattore VIIA ricombinante nel trattamento delle emorragie articolari, muscolari e mucocutanee in persone con emofilia A e B, con e senza inibitore, Emofilia 1998; 4: 790-798.
10. A. D. di Shapiro, et al: Studio prospettico randomizzato di due dosi di rFVIIa (NovoSeven (fattore della coagulazione viia (ricombinante)) ) in pazienti con emofilia con inibitori sottoposti a chirurgia, trombosi ed emostasi 1998; 80: 773-778.