O-fenilfenolo e suoi sali di sodio e potassio: valutazione tossicologica

L’orto-fenilfenolo (OPP) e i suoi sali di sodio (SOPP) e potassio (POPP) sono utilizzati come fungicidi e disinfettanti. A causa dell’uso diffuso di OPP e SOPP, del potenziale di esposizione dei consumatori e di alcuni risultati “critici”, il database tossicologico è piuttosto esteso e complesso. Negli animali da esperimento la tossicità dopo singola somministrazione orale e cutanea di questi composti è bassa. Per la pelle e le mucose, OPP deve essere considerato irritante e SOPP e POPP come corrosivi. Un gran numero di studi sulla tossicità cronica e sulla riproduzione non ha mostrato alcuna indicazione di effetti estrogenici o altri effetti endocrini di OPP nell’organismo dei mammiferi. Non sono stati osservati effetti teratogeni dopo la somministrazione di OPP o SOPP in ratti, topi e conigli. In studi di due generazioni nei ratti, l’OPP non ha influenzato la riproduzione. I dati disponibili non suggeriscono un potenziale rilevante per le proprietà immunotossiche. La somministrazione di alte concentrazioni dietetiche di OPP a topi fino a 2 anni ha indotto cambiamenti epatocellulari indicativi di adattamenti alle richieste metaboliche, degenerazione zonale, necrosi epatocellulare focale e/o pigmentazione del fegato. Solo nei topi maschi di uno studio, utilizzando un ceppo incline a sviluppare tumori epatocellulari ad alte incidenze spontanee, l’incidenza di adenomi epatocellulari è stata aumentata. L’incidenza di carcinomi epatocellulari non è stata influenzata dal trattamento. L’urothel della vescica urinaria (alle dosi molto alte anche della pelvi renale e della papilla) è il tessuto bersaglio principale dopo l’esposizione orale ripetuta dei ratti. I cambiamenti inizialmente consistono in un aumento della mitosi, seguito da una semplice iperplasia epiteliale, che si sviluppa in una forma papillare e / o nodulare, in seguito a papillomi e carcinomi transitori. Cristalli o pietre nella vescica non svolgono un ruolo decisivo in questa cascata. SOPP è più efficace di OPP in questo senso. I ratti maschi sono molto più sensibili delle femmine. Nei topi, criceti, porcellini d’india e cani, le lesioni uroteliali non si sviluppano nemmeno a livelli di dose orale molto elevati. I risultati nei ratti spiegano perché esiste un ampio database di genotossicità/mutagenicità non solo per OPP e SOPP ma anche per i loro metaboliti su quasi tutti i tipi di endpoint/target. Il peso delle evidenze suggerisce che la genotossicità di OPP / SOPP o dei loro metaboliti non gioca un ruolo decisivo per la cancerogenicità a livello dell’urothel. Tra questi ci sono la mancanza di legame del DNA di OPP all’epitelio della vescica di ratto, le differenze tra OPP e SOPP, tra ratti maschi e femmine, tra ratti e topi (nonostante la tossicocinetica approssimativamente comparabile), così come il fatto che i tumori si sviluppano solo a livelli di dose che inducono iperplasie. Inoltre, la forte dipendenza dell’incidenza e della gravità dei cambiamenti della vescica non-plastica e neoplastica sui valori di pH urinario (modificati dall’alimentazione di cloruro di ammonio o idrogeno carbonato di sodio) è coerente con l’ipotesi di un modo di azione nongenotossico. Infine, non esiste alcuna correlazione tra la concentrazione urinaria di OPP o dei suoi metaboliti e l’incidenza di iperplasie/tumori nella vescica urinaria. Sia gli effetti cancerogeni nei ratti che nei topi maschi sono considerati fenomeni ad alte dosi, legati al sesso e/o specie-specifici, basati su meccanismi d’azione non genotossici e pertanto consentono di concludere che il margine convenzionale di approcci di sicurezza è appropriato quando si valuta il rischio di applicazioni di OPP e dei suoi sali.