OMIM Entry – # 177200-LIDDLE SYNDROME 1; LIDLS1

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Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce perché la sindrome di Liddle-1 (LIDLS1) è causata da mutazione eterozigote nel gene SCNN1B (600760), che codifica la subunità beta del canale del sodio epiteliale renale (ENaC), sul cromosoma 16p12.

La sindrome di Liddle è una malattia autosomica dominante caratterizzata da ipertensione sensibile al sale ad esordio precoce, ipopotassiemia, alcalosi metabolica e soppressione dell’attività della renina plasmatica e della secrezione di aldosterone (riassunto di Yang et al., 2014).

L’eterogeneità genetica della sindrome di Liddle

La sindrome di Liddle-2 (618114) è causata dalla mutazione nel gene SCNN1G (600761), che codifica la subunità gamma ENaC. La sindrome di Liddle-3 (618126) è causata dalla mutazione nel gene SCNN1A (600228), che codifica la subunità alfa ENaC.

Hanukoglu e Hanukoglu (2016) hanno fornito una revisione dettagliata della famiglia genica ENaC, tra cui struttura, funzione, distribuzione tissutale e malattie ereditarie associate.

Liddle et al. (1963) descrisse l’ipertensione associata ad alcalosi ipokalemica che non era dovuta all’iperaldosteronismo ma piuttosto ad una peculiarità tubulare renale. Tre generazioni sono state colpite, senza trasmissione maschio-maschio nota. Botero-Velez et al. (1994) ha fornito un seguito al caso indicizzato. Aveva 16 anni nel 1960 quando fu studiata da Liddle et al. (1963) e ha scoperto di avere ipertensione e alcalosi metabolica ipokalemica. Un fratello e una sorella, rispettivamente di 14 e 19 anni, avevano le stesse anomalie. Il fatto che la loro escrezione urinaria di aldosterone fosse bassa, anche mentre erano su una dieta a basso contenuto di sodio, escludeva l’aldosteronismo primario. L’ingestione o ipersecrezione di altri mineralcorticoidi è stata esclusa dalla scoperta di alti rapporti di sodio a potassio nella saliva e nel sudore, una mancanza di effetto dello spironolattone sull’escrezione elettrolitica e sull’ipertensione e la normale escrezione urinaria dei metaboliti glucocorticoidi. L’insufficienza renale alla fine si è sviluppata nella proposita, che ha ricevuto un trapianto renale cadaverico nel 1989, in seguito al quale il suo disturbo si è risolto con la normalizzazione delle risposte di aldosterone e renina alla restrizione del sale.

Studi di Rodriguez et al. (1981), Wang et al. (1981), Nakada et al. (1987), e altri hanno confermato la descrizione originale di Liddle et al. (1963) e ha dimostrato che l’amiloride e il triamterene, ma non lo spironolattone, erano trattamenti efficaci per l’ipertensione e l’ipopotassiemia nei pazienti con questa sindrome purché l’assunzione di sodio nella dieta fosse limitata. Gardner et al. (1971) e Wang et al. (1981) ha trovato un maggiore afflusso di sodio nei globuli rossi nei pazienti con sindrome di Liddle, ma non vi è stato alcun aumento generalizzato della permeabilità della membrana cellulare al sodio.

Hansson et al. (1995) ha descritto un parente afroamericano (K242) con sindrome di Liddle in cui il probando era una ragazza di 11 anni che aveva aumentato la pressione sanguigna dai 18 mesi di età. Ha anche mostrato ipopotassiemia e soppresso l’attività della renina plasmatica e la concentrazione di aldosterone. La sua ipertensione era resistente al trattamento, ma alla fine è migliorata con il triamterene in combinazione con una dieta a basso contenuto di sodio. Anche il fratello di 13 anni colpito allo stesso modo è stato trattato con successo con triamterene e dieta a basso contenuto di sale. La loro madre, a cui era stata diagnosticata una grave ipertensione e ipopotassiemia all’età di 15 anni, ha avuto un ictus all’età di 21 anni, che l’ha lasciata con lieve debolezza residua del lato destro.

Tamura et al. (1996) restudiato 2 fratelli giapponesi con sindrome di Liddle che sono stati originariamente riportati da Matsui et al. (1976) all’età di 17 e 21 anni. Un fratello aveva insufficienza renale cronica a causa della nefrosclerosi ed era in emodialisi all’età di 37 anni. L’altro fratello era in farmaci antipertensivi all’età di 41 anni e aveva un figlio affetto di 17 anni. La madre dei fratelli aveva una storia di ipertensione ed era in emodialisi per insufficienza renale cronica prima della sua morte all’età di 72 anni. Inoltre, 2 sorelle avevano anche ipertensione con bassa concentrazione plasmatica di aldosterone, sebbene non fossero ipokalemiche. Tamura et al. (1996) ha osservato che l’ipopotassiemia non è una scoperta universale tra gli individui affetti, come era stato osservato nel pedigree originale di Liddle (Botero-Velez et al., 1994).

Findling et al. (1997) ha riportato un grande parente (K176) in cui 8 membri della famiglia viventi e 2 deceduti avevano la sindrome di Liddle. Il probando era una ragazza di 16 anni a cui era stata diagnosticata un’ipertensione in età prescolare, con pressioni del sangue che andavano da 136/114 a 142/100 mmHg. L’esame ha rivelato ipertensione lieve intermittente e ipopotassiemia, nonché bassa attività della renina plasmatica e livelli di aldosterone. C’era una storia familiare di ipertensione precoce nella madre e in 2 zie materne, 1 delle quali aveva un infarto miocardico all’età di 44 anni; altre 2 zie materne avevano ipertensione correlata alla gravidanza. Il nonno materno del probando morì di complicazioni della malattia cardiovascolare ipertensiva nei suoi 70 anni, e sua madre aveva una lunga storia di ipertensione e morì di ictus all’età di 90 anni. Il più giovane membro della famiglia affetto aveva 2 anni e aveva pressioni del sangue superiori al 90 ° percentile per età e sesso; la sua attività plasmatica di renina e il livello di aldosterone erano al di sotto dei limiti di rilevazione. Gli autori hanno notato variabilità nella gravità dell’ipertensione e dell’ipopotassiemia in questo genere e hanno suggerito che la sindrome di Liddle può essere sottodiagnosticata tra i pazienti con ipertensione essenziale lieve.

Jeunemaitre et al. (1997) ha riportato una famiglia in cui una madre e i suoi 3 figli avevano la sindrome di Liddle e una mutazione eterozigote nel gene SCNN1B. Tutti e 4 i pazienti presentavano ipertensione da moderata a grave ad esordio precoce, nonché ipopotassiemia lieve e livelli soppressi di renina plasmatica e aldosterone. La somministrazione di 10 mg/die di amiloride per 2 mesi ha normalizzato la pressione sanguigna e i livelli plasmatici di potassio di tutti e 4 i pazienti, mentre i livelli plasmatici e urinari di aldosterone sono rimasti bassi. Un modello simile è stato osservato dopo 11 anni di follow-up. Molti dei parenti della madre avevano avuto ictus o morte improvvisa prima dell’età di 60 anni.

Recensioni

Scheinman et al. (1999) ha fornito una revisione completa dei disturbi genetici del trasporto di elettroliti renali. Ciascuna delle sindromi esaminate ha dimostrato il potere delle tecniche molecolari e genetiche nel definire la fisiopatologia sottostante della malattia umana. L’approccio del gene candidato è stato applicato direttamente nell’esempio della sindrome di Liddle e dello pseudoipoaldosteronismo di tipo I (264350).

Le anomalie cliniche nelle persone con sindrome di Liddle possono essere corrette da una dieta a basso contenuto di sale più antagonisti del canale epiteliale del sodio del nefrone distale, ma non sono migliorate dagli antagonisti del recettore mineralcorticoide. Queste caratteristiche hanno suggerito che l’ipertensione in questi pazienti deriva da un eccessivo riassorbimento di sodio nel rene. Botero-Velez et al. (1994) ha suggerito che l’attivazione costitutiva di qualsiasi componente del complesso del canale del sodio epiteliale o l’attivazione costitutiva del recettore mineralcorticoide, in particolare nel tubulo di raccolta, potrebbe spiegare la sindrome.

Snyder et al. (1995) ha studiato il meccanismo con cui il troncamento del terminale C delle subunità beta e gamma altera la funzione del canale del sodio epiteliale renale. Hanno identificato un motivo conservato nel terminale C di tutte e 3 le subunità del canale del sodio che, una volta mutato, riproduceva l’effetto dei troncamenti di Liddle. Inoltre, sia il troncamento del terminale C che la mutazione del motivo C-terminale conservato hanno aumentato l’espressione superficiale delle proteine chimeriche contenenti il terminale C della subunità beta. Pertanto, eliminando un motivo conservato, le mutazioni nella sindrome di Liddle hanno aumentato il numero di canali del sodio nella membrana apicale, che aumenta l’assorbimento del sodio renale e crea una predisposizione all’ipertensione.

Negli studi sugli ovociti di Xenopus, Abriel et al. (1999) ha dimostrato che la sovraespressione di wildtype NEDD4 (602278) insieme al canale del sodio epiteliale (ENaC) ha inibito l’attività del canale. Questi effetti dipendevano dalla presenza di motivi PY C-terminali dell’ENaC e le variazioni dell’attività del canale erano dovute interamente alle alterazioni dei numeri ENaC a livello della membrana plasmatica. Abriel et al. (1999) ha concluso che NEDD4 è un regolatore negativo dell’ENaC e ha suggerito che la perdita dei siti di legame NEDD4 nell’ENaC osservata nella sindrome di Liddle potrebbe spiegare l’aumento del numero di canali sulla superficie cellulare, l’aumento del riassorbimento di sodio da parte del nefrone distale e quindi l’ipertensione.

Baker et al. (1998) ha misurato la differenza di potenziale transnasale in 3 fratelli con sindrome di Liddle geneticamente provata, la loro sorella non affetta e 40 controlli normotesi. L’aumento dell’attività del canale del sodio epiteliale con aumento del riassorbimento di sodio nel tubulo distale renale è la base per l’ipertensione nella sindrome di Liddle. Le misurazioni nei pazienti hanno rappresentato la prima dimostrazione in vivo di un aumento dell’attività dei canali del sodio nella sindrome di Liddle. Le misurazioni della differenza di potenziale nasale dovrebbero fornire un semplice test clinico per la sindrome di Liddle.

In studi sul pedigree esteso della famiglia originariamente riportati da Liddle et al. (1963), Botero-Velez et al. (1994) ha dimostrato l’ereditarietà autosomica dominante con diversi casi di trasmissione da maschio a maschio.

In studi del genere originariamente descritto da Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) ha dimostrato il collegamento completo del disturbo al gene che codifica per la subunità beta del canale epiteliale del sodio sul cromosoma 16.

In membri affetti del genere originariamente descritto da Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) ha identificato un codone di arresto prematuro (R564X; 600760.0001) nella subunità beta del canale epiteliale renale del sodio che ha troncato il terminale C citoplasmatico della proteina. L’analisi dei soggetti con il disturbo da 4 kindreds aggiuntivi ha dimostrato la terminazione prematura o mutazioni di frameshift nello stesso dominio C-terminale. (La valutazione clinica di 1 di questi generi era stata precedentemente riportata da Gardner et al. (1971).)

In una madre afroamericana e 2 bambini (kindred K242) con sindrome di Liddle, Hansson et al. (1995) ha esaminato l’ultimo esone codificante di entrambi i geni SCNN1B e SCNN1G da SSCP e ha identificato l’eterozigosità per una mutazione missense in SCNN1B (P616L; 600760.0002) che si è segregata completamente con la malattia nella famiglia e non è stata trovata in 1.000 controlli. Poiché l’analisi dell’aplotipo ha rivelato che la mutazione è nata de novo nella madre, gli autori hanno concluso che l’assenza di storia familiare non dovrebbe essere utilizzata per escludere la diagnosi della sindrome di Liddle in pazienti apparentemente sporadici.

In 4 sib affetti e il figlio di 1 dei sib da una famiglia giapponese con sindrome di Liddle, Tamura et al. (1996) ha sequenziato il terminale carbossilico dei geni SCNN1B e SCNN1G e ha identificato l’eterozigosità per una mutazione missense in SCNN1B (Y618H; 600760.0004) che si è segregata con la malattia.

In un grande parente (K176) con sindrome di Liddle, Findling et al. (1997) le subunità schermate del canale epiteliale del sodio sensibile all’amiloride renale e hanno identificato un inserimento 1-bp nel gene SCNN1B (600760.0005) che segregato completamente con la malattia e non è stato trovato in più di 750 controlli. Notando la variabilità clinica esibita in questa famiglia, gli autori hanno concluso che l’ipertensione sostenuta e l’ipopotassiemia non sono obbligatorie tra i pazienti portatori di mutazioni che causano la sindrome di Liddle. Inoltre, l’aldosterone urinario basso di 24 ore e / o una risposta smussata dell’aldosterone del plasma a cosyntropin ha permesso la separazione completa ed accurata dei membri affetti e non affetti della famiglia, suggerendo che questi sarebbero prove utili per escludere la diagnosi.

In una madre e 3 figli con sindrome di Liddle, Jeunemaitre et al. (1997) ha identificato l’eterozigosità per una delezione 32-bp nel gene SCNN1B (600760.0006).

In membri affetti di una famiglia giapponese di 3 generazioni con sindrome di Liddle, Inoue et al. (1998) ha identificato l’eterozigosi per una mutazione missense nel gene SCNN1B (P615S; 600760.0007).

In una madre giapponese e figlia con sindrome di Liddle, Furuhashi et al. (2005) ha identificato l’eterozigosità per una mutazione missense in SCNN1B (P616R; 600760.0008).