Oppioidi – meccanismi d’azione

Sommario
I farmaci oppioidi, caratterizzati dalla morfina, producono le loro azioni farmacologiche, compresa l’analgesia, agendo sui recettori situati sulle membrane cellulari neuronali. L’azione presinaptica degli oppioidi per inibire il rilascio di neurotrasmettitori è considerata il loro principale effetto nel sistema nervoso. I recenti progressi nella biologia molecolare dei recettori oppioidi hanno confermato che esistono 3 tipi di recettori oppioidi, m, d e k. Tutti sono accoppiati a meccanismi intracellulari tramite proteine G. La scoperta della struttura molecolare dei recettori oppioidi fornisce approcci più precisi per lo studio della farmacologia degli oppioidi. Questi dovrebbero portare allo sviluppo di nuovi farmaci per uso terapeutico.

Introduzione
I farmaci oppioidi, caratterizzati dalla morfina, hanno il potenziale di produrre profonda analgesia, cambiamenti dell’umore, dipendenza fisica, tolleranza e un effetto edonico (“gratificante”) che può portare all’uso compulsivo di droghe. I farmaci oppioidi agiscono sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico. All’interno del sistema nervoso centrale, gli oppioidi hanno effetti in molte aree, incluso il midollo spinale. Nel sistema nervoso periferico, le azioni degli oppioidi sia nel plesso mienterico che nel plesso sottomucoso nella parete dell’intestino sono responsabili del potente effetto stitico degli oppioidi. Nei tessuti periferici come le articolazioni, gli oppioidi agiscono per ridurre l’infiammazione.

Sono stati fatti importanti progressi nella comprensione del meccanismo d’azione degli oppioidi. I più importanti progressi recenti sono stati la clonazione e la caratterizzazione dei recettori attivati dagli oppioidi (recettori oppioidi), una maggiore conoscenza dell’azione cellulare degli oppioidi e l’identificazione dei siti di azione degli oppioidi nel cervello.

Recettori oppioidi
Gli oppioidi producono effetti sui neuroni agendo sui recettori situati sulle membrane cellulari neuronali. Tre tipi principali di recettori oppioidi, m, d e k (mu, delta e kappa), sono stati definiti farmacologicamente diversi anni fa. Recentemente, i 3 recettori oppioidi sono stati clonati e le loro strutture molecolari descritte. Questi recettori appartengono alla grande famiglia di recettori che possiedono 7 domini transmembrana-spanning di aminoacidi (Fig. 1).

Studi farmacologici hanno dimostrato che il peptide oppioide presente in natura, l’endorfina b, interagisce preferenzialmente con i recettori m, le encefaline con i recettori d e la dinorfina con i recettori k (Tabella 1). La morfina ha un’affinità considerevolmente più elevata per i recettori m rispetto ad altri recettori oppioidi. L’antagonista degli oppioidi, il naloxone, inibisce tutti i recettori degli oppioidi, ma ha la più alta affinità per i recettori M. Tutti e 3 i recettori producono analgesia quando un oppioide si lega a loro. Tuttavia, l’attivazione dei recettori k non produce tanto dipendenza fisica quanto l’attivazione dei recettori M.

Fig. 1

Diagramma del recettore umano m oppioide. Le catene di amminoacidi sono mostrate come linee nere. I 7 domini transmembrana-spanning (ciascuno contenente 20 o più aminoacidi) sono mostrati come cilindri.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many altri recettori di membrana sono accoppiati a proteine leganti il nucleotide guanina note come proteine G. Le proteine G sono costituite da 3 subunità (a, b e g). Quando il recettore è occupato, la subunità a viene disaccoppiata e forma un complesso che interagisce con i sistemi cellulari per produrre un effetto (Fig. 2).

Fig. 2

La funzione delle proteine G. In condizioni di riposo, la guanosina difosfato (GDP) è associata alla subunità A. Quando l’oppioide si lega al recettore, il GDP si dissocia dalla subunità a e la guanosina trifosfato (GTP) prende il suo posto. Ciò produce un cambiamento conformazionale che induce l’oppioide a dissociarsi dal recettore. La subunità a legata a GTP si dissocia anche dalle subunità b e g e interagisce con il sistema all’interno della cellula che produce l’effetto (l’effettore). L’attività enzimatica intrinseca della subunità a fa sì che GTP venga riconvertito in GDP e la subunità a ora si riassocia con le subunità b e g per riportare il complesso al suo stato normale.

Sono stati trovati diversi tipi di proteine G. I tipi a cui i recettori oppioidi sono accoppiati producono effetti inibitori nei neuroni.

Siti di azione degli oppioidi sui neuroni
Gli oppioidi hanno azioni in due siti, il terminale del nervo presinaptico e il neurone postsinaptico. Le azioni postsinaptiche degli oppioidi sono solitamente inibitorie. L’azione presinaptica degli oppioidi è di inibire il rilascio di neurotrasmettitori, e questo è considerato il loro effetto principale nel sistema nervoso. Tuttavia, l’effetto finale di un oppioide nel cervello è il risultato, non solo della sua azione a più siti presinaptici su entrambi i neuroni inibitori ed eccitatori, ma anche dei suoi effetti postsinaptici. Ad esempio, l’inibizione presinaptica del rilascio del neurotrasmettitore può provocare effetti eccitatori in un neurone bersaglio se il neurotrasmettitore produce normalmente un effetto inibitorio. Tuttavia, se l’oppioide ha anche un effetto inibitorio postsinaptico sul neurone bersaglio, gli effetti eccitatori potrebbero non verificarsi. Pertanto, la posizione e la densità dei recettori oppioidi su un neurone determina l’effetto complessivo degli oppioidi sul neurone.

Il sistema nervoso comprende neuroni di molti tipi diversi che differiscono per dimensioni, forma, funzione e natura chimica dei neurotrasmettitori rilasciati dai loro terminali per trasportare informazioni ad altri neuroni. La morfina, da un’azione sui ricevitori di m, inibisce il rilascio di parecchi neurotrasmettitori differenti compreso noradrenalina, acetilcolina ed il neuropeptide, sostanza P.

Oppioidi e vie del dolore
Il dolore è normalmente associato ad una maggiore attività nei neuroni sensoriali primari indotti da forti stimoli meccanici o termici o da sostanze chimiche rilasciate da danni ai tessuti o infiammazioni. I neuroni sensoriali primari coinvolti nella sensazione di dolore rilasciano prevalentemente sostanza P e glutammato nel corno dorsale del midollo spinale. Le informazioni nocicettive vengono trasmesse al cervello attraverso i tratti spinotalamici. Queste informazioni ascendenti possono attivare percorsi discendenti, dalla zona grigia periaqueduttale del mesencefalo, che esercitano un controllo inibitorio sul corno dorsale.

I recettori oppioidi sono presenti in molte regioni del sistema nervoso che sono coinvolte nella trasmissione e nel controllo del dolore, inclusi i neuroni afferenti primari, il midollo spinale, il mesencefalo e il talamo. Il ruolo fisiologico dei peptidi oppioidi presenti in natura nella regolazione della trasmissione del dolore non è chiaro. Tuttavia, in condizioni patologiche, viene attivato il sistema oppioide endogeno.

I farmaci oppioidi producono analgesia mediante azioni a diversi livelli del sistema nervoso, in particolare l’inibizione del rilascio di neurotrasmettitori dai terminali afferenti primari nel midollo spinale e l’attivazione di controlli inibitori discendenti nel mesencefalo.

Un importante progresso nella comprensione dei meccanismi del dolore è stato il riconoscimento che l’attività in corso nei percorsi nocicettivi può portare a profonde alterazioni dei livelli di neurotrasmettitori nei neuroni afferenti primari e a cambiamenti nella sensibilità all’analgesia oppioide. Pertanto, il dolore neuropatico è associato a una ridotta sensibilità agli oppioidi, mentre il dolore infiammatorio può essere associato ad una maggiore sensibilità agli oppioidi. Inoltre, i cambiamenti che si verificano nella sensibilità al dolore negli stati di dolore cronico sono stati attribuiti all’attivazione del recettore del glutammato NMDA.

Inibizione oppioide del rilascio di neurotrasmettitori
Il rilascio di neurotrasmettitori dai neuroni è normalmente preceduto dalla depolarizzazione del terminale nervoso e dall’ingresso di Ca++ attraverso canali Ca++ sensibili alla tensione. I farmaci possono inibire il rilascio di neurotrasmettitori con un effetto diretto sui canali Ca++ per ridurre l’ingresso di Ca++, o indirettamente aumentando la corrente K + verso l’esterno, riducendo così il tempo di ripolarizzazione e la durata del potenziale d’azione. Gli oppioidi producono entrambi questi effetti perché i recettori degli oppioidi sono apparentemente accoppiati tramite proteine G direttamente ai canali K + e ai canali Ca++ sensibili alla tensione. Gli oppioidi interagiscono anche con altri meccanismi effettori intracellulari, il più importante è il sistema adenilato ciclasi (Fig. 3).

Fig. 3

Gli oppioidi sono stati proposti per inibire il rilascio del neurotrasmettitore inibendo l’ingresso di calcio, migliorando il movimento verso l’esterno degli ioni di potassio o inibendo l’adenilato ciclasi (AC), l’enzima che converte l’adenosina trifosfato (ATP) in adenosina monofosfato ciclico (cAMP).

Diminuzione della voce Ca++
I canali sensibili alla tensione vengono attivati solo quando c’è depolarizzazione del neurone. Sono noti tre tipi di canali Ca++ sensibili alla tensione, il tipo L (grande conduttanza) sensibile ai bloccanti dei canali del calcio, il tipo T (piccola conduttanza) e il tipo N (conduttanza intermedia). Gli oppioidi inibiscono i canali Ca++ di tipo N e quindi inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori. Questo effetto da solo non tiene pienamente conto dell’effetto degli oppioidi sul rilascio dei neurotrasmettitori.

Aumento del movimento verso l’esterno di K+
Sono ora noti molti tipi di canali K+, alcuni dei quali sono sensibili alla tensione e altri sensibili alle sostanze intracellulari. Gli oppioidi aprono i canali K + sensibili alla tensione e quindi aumentano il movimento verso l’esterno di K+ dai neuroni. Questo effetto si verifica in diverse regioni del cervello, nonché nel midollo spinale e nel plesso mienterico. L’aumento del movimento verso l’esterno di K+ è il meccanismo più probabile per l’iperpolarizzazione postsinaptica e l’inibizione dei neuroni indotta dagli oppioidi in tutto il sistema nervoso. Tuttavia, resta da stabilire definitivamente che questo meccanismo è anche coinvolto nell’azione presinaptica degli oppioidi per inibire il rilascio di neurotrasmettitori.

Inibizione dell’adenilato ciclasi
L’adenilato ciclasi è un enzima che scompone l’adenosina trifosfato (ATP) per formare l’adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Tutti e 3 i tipi di recettori oppioidi si accoppiano all’adenilato ciclasi. L’inibizione di adenilato ciclasi può provocare l’inibizione del rilascio del neurotrasmettitore.

Tolleranza e dipendenza
La tolleranza e la dipendenza sono indotte dall’esposizione cronica alla morfina e ad altri oppioidi più di qualsiasi altro gruppo di farmaci. Tolleranza significa che sono necessarie dosi più elevate di oppioidi per produrre un effetto. Quando il grado di tolleranza è molto marcato, anche la risposta massima raggiungibile con l’oppioide viene ridotta. La tolleranza è dovuta principalmente alla desensibilizzazione dei recettori indotta dal disaccoppiamento funzionale dei recettori oppioidi dalle proteine G, disaccoppiando così i recettori dai loro sistemi effettori. Tuttavia, il meccanismo di questa desensibilizzazione non è ancora completamente compreso.

Sebbene la dipendenza di solito accompagni la tolleranza, sono fenomeni distinti. La dipendenza è mascherata fino a quando il farmaco oppioide non viene rimosso dai suoi recettori, interrompendo il farmaco o somministrando un antagonista del recettore oppioide come il naloxone. Si verifica quindi una risposta di astinenza o astinenza. La risposta al ritiro è molto complessa e coinvolge molte regioni del cervello. La dipendenza si verifica molto più rapidamente della tolleranza e il ritiro precipitato di naloxone può essere visto dopo una singola dose di morfina nell’uomo. L’adenilato ciclasi è stata a lungo implicata nell’astinenza da oppioidi ed è stato osservato un aumento dell’attività dell’adenilato ciclasi a seguito di trattamento cronico con morfina nel locus ceruleus, un gruppo cellulare noradrenergico centrale che è considerato svolgere un ruolo importante nell’astinenza da oppioidi. Tuttavia, i meccanismi coinvolti in altre regioni del cervello rimangono da chiarire.

Conclusione
L’inibizione del rilascio di neurotrasmettitori è considerata il principale meccanismo d’azione responsabile degli effetti clinici degli oppioidi. Tuttavia, nonostante un’indagine approfondita, la comprensione delle azioni cellulari della morfina e di altri oppioidi è incompleta. Questo è sorprendente per un gruppo di farmaci con effetti così potenti ed è un riflesso della complessità dei meccanismi coinvolti nel rilascio di neurotrasmettitori. La conferma delle attuali ipotesi riguardanti i meccanismi di inibizione degli oppioidi del rilascio dei neurotrasmettitori deve attendere l’applicazione di tecniche più raffinate. I recenti progressi nella biologia molecolare dei recettori oppioidi promettono progressi significativi nella farmacologia degli oppioidi e dovrebbero aiutare la scoperta degli oppioidi con azioni più selettive.

Ulteriori letture
Akil H, Simon EJ, editori. Oppioidi I e II. Manuale di farmacologia sperimentale. Berlino: Springer-Verlag, 1993; vol. 104.

Reisine T, Bell GI. Biologia molecolare dei recettori oppioidi. Tendenze Neurosci 1993;16: 506-10.

Dickenson AH. Dove e come agiscono gli oppioidi? Atti del 7 ° Congresso Mondiale sul Dolore. In: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, editori. Progress in pain research and management, Vol. 2. Seattle: IASP Press, 1994: 525-52.