Parasympathomimetics

I frutti e i semi di Areca contengono varie sostanze biochimiche tra cui polifenoli, grassi, vitamine e alcaloidi parasimpatomimetici. I polifenoli sono costituiti principalmente da flavonoidi e tannini come catechina, epicatechina, leucocianidina, quercetina e il suo metabolita isoramnetina, liquiditigenina, resveratrolo e 5,7,4′-triidrossi-3′, 5′-dimetossiflavone. Fats mainly include myristic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, dodecanoic acid, decanoic acid, tetradecanoic acid and hexadecanoic acid, vanillic acid, gallic acid, ferulic acid, de-O-methyllasiodiplodin, beta-sitosterol, cycloartenol, stigmasta-4-en-3-one, and 5,8-epidioxiergosta-6-22-dien-3beta. Minerals include calcium, phosphorus, and iron while vitamins include B6 and C. Alcaloidi includono arecoline, arecaidine, guvacoline, guvacine, isoguvacine, e colina (arecaidine e guvacine sono derivati da arecoline e guvacoline, rispettivamente, mediante idrossilazione in presenza di calce) (Figura 1 e Tabella 1) (Chandak, Chandak, & Rawlani, 2013; Senthil Amudhan, Hazeena Begum, & Hebbar, 2012; Yang et al., 2012). L’arecolina, l’alcaloide più abbondante di areca, agisce come agonista del recettore muscarinico e nicotinico non selettivo. È responsabile degli effetti parasimpatomimetici dei preparati areca (Coppola & Mondola, 2012). Diversamente da arecolina e guvacolina, arecaidina e guvacina agiscono come inibitori di assorbimento dell’acido gamma-aminobutirrico competitivo (GABA). Sono trasportati attraverso la membrana degli enterociti tramite il trasportatore di aminoacidi H+-accoppiato 1 (PAT1, SLC36A1), che è espresso nell’epitelio intestinale. L’arecaidina sembra essere la principale responsabile degli effetti psicotropi prodotti da areca. Al contrario, l’isoguvacina ha dimostrato di essere un agonista del recettore GABA (Voigta et al., 2013). Inoltre, isoguvacina, acido gallico, acido tannico e diosgenina hanno mostrato attività inibitoria dell’acetilcolinesterasi in vitro (Tabella 2) (Ghayur et al., 2011). Studi condotti in modelli animali di depressione hanno dimostrato che le frazioni alcoliche e acquose di areca possono produrre effetti antidepressivi sia attraverso l’inibizione della monoamino ossidasi A che il rilascio di serotonina e noradrenalina. Tuttavia, considerando che gli alcaloidi areca testati non sono stati in grado di produrre questi effetti, è plausibile che l’attività antidepressiva sia correlata all’attività dei polifenoli (Figura 2 e 3) (Abbas et al., 2013; Dar & Khatoon, 2000). Numerose prove hanno dimostrato che l’estratto etanolico di areca esercita attività antiossidante, antiaggregante dei radicali liberi e antiaggregante piastrinico (Ghayur et al., 2011; Jeng et al., 2002; Senthil Amudhan et al., 2012). L’attività antiossidante sembra essere simile a quella prodotta dal tocoferolo ed è superiore a quella prodotta dall’acido ascorbico (Kim, Kim, Kim, & Heo, 1997). Inoltre, gli effetti antinfiammatori e analgesici degli estratti di areca sono stati testati anche in studi preclinici (Khan et al., 2011). D’altra parte, studi condotti su cellule mononucleate di sangue periferico hanno trovato che areca estratti grado di produrre l’infiammazione, aumentando la secrezione di prostaglandine E2, fattore di necrosi tumorale-α, interleuchina-1α, interleuchina-1 β, interleuchina-6 (interleuchina-8 e l’aumento dell’espressione della cicloossigenasi-2 e nucleare redox-sensibili al fattore NF-kB. Considerando che l’infiammazione è attenuata da antiossidanti come la curcumina, è plausibile che questo effetto sia correlato allo stress ossidativo (Chang et al., 2009, 2013). Uno studio su topi trattati con una somministrazione intraperitoneale di estratti di areca ha mostrato una significativa riduzione dose-dipendente della vitalità dei timociti. I topi trattati con una dose di estratti di areca di 25 mg / kg hanno prodotto una marcata diminuzione del numero totale di timociti e della proporzione di cellule timiche CD4+CD8+. Al contrario, la proporzione di CD4 e CD8 singole cellule positive e CD4−CD8 è stata significativamente aumentata. Inoltre, gli estratti di areca hanno soppresso la produzione di interleuchina-2 e hanno indotto l’apoptosi nelle cellule T timiche attraverso l’attivazione del fattore di induzione della casapasi-3 e dell’apoptosi (Lee, Lin, Liu, Jan, & Wang, 2014). Questa contraddizione potrebbe essere spiegata dal fatto che la frazione fenolica e gli alcaloidi esercitano effetti opposti sull’infiammazione e sull’attività ossidativa. In linea con questa ipotesi, studi condotti sia nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana che nei neuroni corticali del ratto hanno scoperto che l’arecolina può produrre citotossicità aumentando lo stress ossidativo (Hung et al., 2011; Shih et al., 2010). Inoltre, studi sui cheratinociti umani hanno evidenziato che il cancro orale e la fibrosi sottomucosa correlati alla masticazione cronica di areca sono dovuti all’infiammazione e allo stress ossidativo indotto da arecolina e altri alcaloidi (Jeng et al., 2003; Thangjam & Kondaiah, 2009). Uno studio sulle cellule di melanoma B16 ha dimostrato che l’estratto di areca può inibire la sintesi della melanina (Lee & Choi, 1999). Le condizioni precancerose sono aggravate dall’attivazione della lisil ossidasi, un enzima attivato dal rame critico per il cross-linking del collagene e l’organizzazione della matrice extracellulare. Areca contiene una forte quantità di rame in grado di attivare questo enzima (Shieh et al., 2009). Inoltre, è stata dimostrata anche l’inibizione dell’attività ialuronidasi, elastasi e tirosinasi, nonché l’aumento della sintesi del collagene e della proliferazione dei fibroblasti. A causa di queste proprietà, la frazione fenolica di areca è stata proposta come potenziale agente antiaging per i cosmetici (Lee & Choi, 1999; Lee, Cho, Park, & Choi, 2001). Uno studio in vitro eseguito su cellule di Schwann ha dimostrato che arecoline favoriva la sopravvivenza e la crescita delle cellule rispetto ai controlli trattati con il mezzo. Gli autori hanno anche valutato gli effetti di arecoline sulla rigenerazione dei nervi periferici in vivo. Hanno dimostrato che arecoline ha aumentato il numero e la densità degli assoni mielinizzati, suggerendo una potenziale applicazione nel trattamento di gravi lesioni dei nervi periferici (Lee, Yao, Hsu, Chen, & Wu, 2013). L’effetto antimicrobico di areca è stato studiato in numerosi studi preclinici. Uno studio sui microrganismi salivari ha rilevato che l’acido tannico presente nella frazione tannica di areca ha inibito la crescita di Streptococcus salivarius, Streptococcus mutans e Fusobacterium nucleatum in modo dose-tempo-dipendente (de Miranda, van Wyk, van der Biji, & Basson, 1996). Inoltre, la frazione fenolica di areca ha inibito la crescita di S. mutans attraverso l’inibizione della 5 ‘ – nucleotidasi (Iwamoto et al., 1991). La crescita di S. mutans è stata anche inibita da alcuni acidi grassi presenti nell’areca come l’acido miristico e l’acido oleico. Le procianidine erano invece in grado di inibire la glucosiltransferasi presente negli S. mutans (Hada, Kakiuhi, Hattori, & Namba, 1989). Infine, i lavori preliminari hanno scoperto che gli estratti di areca possono produrre ipoglicemia, riduzione dell’assorbimento di colesterolo e trigliceridi, attività antipertensiva e un effetto rilassante dei vasi. In particolare, uno studio su un modello animale di diabete ha rilevato che una somministrazione sottocutanea di estratti alcaloidi di areca ha determinato l’ipoglicemia che dura per 4-6 ore (Chempakam, 1993). Inoltre, studi su modelli animali hanno evidenziato che l’integrazione alimentare con areca ha ridotto l’assorbimento di colesterolo e trigliceridi attraverso l’inibizione sia dell’esterasi del colesterolo pancreatico che dell’acil-COA colesterolo aciltransferasi (Byun, Kim, Jeon, Park, & Choi, 2001; Jeon et al., 2000; Parco, Jeon, Byun, Kim, & Choi, 2002). Al contrario, uno studio sui preadipociti 3T3-L1 del topo ha mostrato che l’arecolina ha inibito la differenziazione adipogenica e ha indotto la lipolisi adenilil ciclasi-dipendente causando iperlipidemia, iperglicemia e resistenza all’insulina (Hsu et al., 2010). L ‘ effetto antipertensivo dose-correlato degli estratti di areca è stato evidenziato nei ratti. Questo effetto era circa cinque volte più potente di quello del captopril usato come farmaco comparativo. In vitro, i tannini estratti da areca hanno prodotto una potente attività inibitoria dell’enzima di conversione dell’angiotensina (Inokuchi et al., 1986). Inoltre, arecoline ha dimostrato di essere in grado di produrre un effetto rilassante sui vasi ombelicali umani tramite l’attivazione della produzione di ossido nitrico (Kuo et al., 2005). Tuttavia, arecoline può anche inibire la crescita delle cellule endoteliali causando una disfunzione endoteliale potenzialmente associata a gravi malattie vascolari (Kuo et al., 2005).

Figura 1. Alcaloidi Areca.

Areca contiene i seguenti alcaloidi: arecolina, arecaidina, guvacolina, guvacina, isoguvacina e colina. Arecaidina e guvacina sono derivati da arecolina e guvacolina, rispettivamente, attraverso l’idrossilazione in presenza di calce (Chandak et al., 2013; Senthil Amudhan et al., 2012; Yang et al., 2012).

Figure 2. Neurobiological targets of all phytochemical compounds of the areca plant.

La pianta di areca contiene varie sostanze fitochimiche come polifenoli, grassi, vitamine e alcaloidi parasimpatomimetici che agiscono su diversi bersagli neurobiologici. La figura elenca tutti gli obiettivi (Abbas et al., 2013; Chandak et al., 2013; Coppola & amp; Mondola, 2012; Dar & Khatoon, 2000; Ghayur et al., 2011; Senthil Amudhan et al., 2012; Voigta et al., 2013; Yang et al., 2012).

Figura 3. Obiettivi neurobiologici che mediano gli effetti antidepressivi di areca in un modello animale.

Gli estratti di Areca esercitano effetti antidepressivi in un modello animale. Questi effetti sembrano essere correlati all’attività delle sostanze fitochimiche sugli obiettivi sopra riportati (Abbas et al., 2013; Dar & amp; Khatoon, 2000).