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Discussione
La nefrotossicità allotrapianto di Tacrolimus è ampiamente riconosciuta, ma a nostra conoscenza, solo uno studio ha tentato di stimare la sua incidenza nei pazienti sottoposti a trapianto di rene (6). Tale indagine ha basato la diagnosi di nefrotossicità sul decorso clinico del paziente e sulla biopsia del trapianto, ma i criteri effettivi utilizzati non sono stati esplicitamente indicati. Si è riscontrato che la tossicità renale dipendeva dal regime di dosaggio e dalla precedente esperienza clinica con il farmaco. Pertanto, questo studio ha registrato un’incidenza del 44% di nefrotossicità quando tacrolimus è stato somministrato a una dose di 0,3 mg/kg/d. Successivamente, con ulteriore esperienza nell’uso del tacrolimus, è stata osservata una riduzione dell’incidenza al 20,5% (6).
Nel presente studio, abbiamo osservato un’incidenza del 17% di nefrotossicità nelle biografie dei trapianti renali. L’incidenza effettiva di nefrotossicità è probabilmente più elevata, poiché la riduzione del dosaggio di tacrolimus viene talvolta eseguita senza biopsia. La dose iniziale di mantenimento di tacrolimus nei nostri pazienti era di 0,15 mg / kg due volte al giorno. La dose finale di mantenimento, che è stata messa a punto da determinazioni seriali dei livelli plasmatici o ematici di tacrolimus, variava in diversi pazienti. È importante sottolineare che l ‘incidenza di nefrotossicità qui riportata si riferisce all’ uso di tacrolimus come immunosoppressore primario dopo trapianto renale. Nei pazienti che ricevono tacrolimus per via endovenosa come terapia di “salvataggio” per il rigetto refrattario di allotrapianto renale o epatico, la nefrotossicità iniziale è osservata in quasi tutti i pazienti (19-21). La definizione di nefrotossicità utilizzata in questo studio ha richiesto una diminuzione della creatinina in risposta alla riduzione della dose di mantenimento di tacrolimus. Pertanto, sono stati identificati solo episodi reversibili di nefrotossicità di tacrolimus. Altri ricercatori hanno descritto pazienti con nefrotossicità apparentemente persistente (6, 10). Tuttavia, non è sempre chiaro se i casi clinicamente non reattivi abbiano sostenuto ulteriori effetti avversi come disidratazione, necrosi tubulare acuta, reazioni al farmaco o glomerulopatia da trapianto per spiegare la disfunzione persistente del trapianto. La disfunzione renale indotta da farmaci progressiva può verificarsi in pazienti che ricevono immunosoppressione continua di tacrolimus, poiché le azioni nefrotossiche e antireiezione di questo farmaco sono meccanicamente correlate (22). Tuttavia, il riconoscimento e la distinzione di tale tossicità insidiosamente in via di sviluppo da rigetto cronico è difficile per motivi clinici. La nefrotossicità cronica di tacrolimus potrebbe essere studiata meglio in pazienti sottoposti a trapianto di fegato senza l ‘ influenza confondente del rigetto cronico. Tuttavia, questi pazienti sono predisposti a disfunzione renale causata da sepsi, ipotensione, sindrome epato-renale e glomerulopatia associata a malattia epatica, che dovrebbe essere distinta dalla nefrotossicità di tacrolimus. Gli studi sulla tossicità cronica di tacrolimus in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e polmonare devono controllare anche l’aumento della creatinina sierica dovuto agli antibiotici nefrotossici e all’insufficienza cardiaca congestizia esistenti al momento del trapianto o in via di sviluppo.
Episodi di nefrotossicità sono stati associati a livelli elevati di tacrolimus nel plasma o nel sangue intero in 18/22 pazienti. In altre indagini, una buona correlazione tra i livelli di tacrolimus nel sangue e la disfunzione del trapianto è stata osservata da alcuni autori (23, 24), ma non da altri (11, 25). La percentuale di riduzione della dose necessaria per ripristinare la funzione allotrapianto è variata, riflettendo la nota variabilità della farmacocinetica di tacrolimus nei singoli pazienti (26). Le interazioni farmacologiche sembravano modificare ulteriormente la disposizione di tacrolimus in tre casi. Pertanto, il caso 8, che richiedeva la maggiore riduzione della dose (89%), stava ricevendo itraconazolo, un farmaco noto per competere con tacrolimus per il metabolismo da parte del sistema microsmale epatico del citocromo P450 (27). L’inibizione della disintossicazione di tacrolimus da parte dell’itraconazolo spiegherebbe perché questo paziente ha richiesto una riduzione così drastica della dose e ha mostrato un periodo di ritardo di 14 d prima che l’inversione della nefrotossicità potesse essere osservata clinicamente. Diltiazem, un altro farmaco biotrasformato dai microsomi epatici (28), è stato usato nel paziente # 10, che ha richiesto una riduzione della dose del 66% in tacrolimus. Un livello estremamente elevato di tacrolimus nel sangue intero (50,5 ng/ml) è stato registrato nel caso 5, che ha ricevuto claritromicina, un antibiotico macrolide strutturalmente correlato sia all’eritromicina che al tacrolimus. Le interazioni tra claritromicina e tacrolimus non sono state precedentemente osservate al meglio delle nostre conoscenze, ma è noto che l’eritromicina inibisce competitivamente il metabolismo di tacrolimus da parte del sistema del citocromo P-450. In precedenza abbiamo riportato un ricevente per trapianto di rene in cui il livello plasmatico di Tacrolimus è aumentato da 1,3 a 8,5 ng / ml entro 4 d dall’inizio dell’eritromicina (29).
L’incidenza riportata di iperkaliemia nei pazienti sottoposti a trapianto di rene trattati con Tacrolimus varia dal 27 al 67% (6, 10, 19, 30-32). La sua incidenza specifica nei pazienti con nefrotossicità non è menzionata in questi studi. Nello studio attuale, uno o più valori di potassio sierico elevato si sono verificati in 9/22 (41 %) casi con disfunzione renale. L’iperkaliemia come scoperta isolata senza altre prove di compromissione della funzionalità renale è stata descritta nel 9% dei pazienti (31). I meccanismi responsabili dell’iperkaliemia non sono ben compresi, ma è stato proposto un effetto di tacrolimus sulla secrezione di mineralcorticoidi e sull’attività mineralcorticoide alterata a livello dei tubuli renali. Clinicamente, l’iperkaliemia indotta da Tacrolimus di solito risponde prontamente alla restrizione dietetica, alle resine leganti il potassio e al fludrocortisone.
Il metabolismo alterato del glucosio è un’altra tossicità riconosciuta di Tacrolimus. I cambiamenti nella sensibilità periferica all’insulina e / o alla risposta delle cellule insulari alla glicemia portano all’iperglicemia nel 25-35% dei soggetti trapiantati (24, 30). Il diabete mellito post-trapianto definito come glicemia persistentemente alta con un test di tolleranza al glucosio anormale è osservato nel 4-22% dei pazienti (2, 30, 33, 34). La valutazione di questo effetto collaterale è stata difficile in 11 dei nostri casi con diabete mellito insulino-dipendente noto, poiché per definizione questi soggetti erano iperglicemici anche prima di ricevere Tacrolimus. Considerando solo i pazienti trapiantati per malattie diverse dal diabete, 4/11 pazienti con nefrotossicità di Tacrolimus presentavano iperglicemia definita come glicemia superiore a 7,7 mmol / l (140 mg/dl) in almeno tre occasioni (35). metilprednisolone per via endovenosa era stato somministrato empiricamente a un paziente mentre era in sospeso il risultato di una biopsia con ago allotrapianto. I restanti 3 pazienti assumevano dosi stabili di mantenimento di steroidi e l’iperglicemia era probabilmente una manifestazione di tossicità di Tacrolimus.
In sintesi, questo studio ha dimostrato che la nefrotossicità reversibile di Tacrolimus rappresenta il 17% degli episodi di disfunzione renale da allotrapianto studiati mediante biopsia con ago. La diagnosi di nefrotossicità di Tacrolimus si basava su criteri rigorosi, vale a dire un aumento della creatinina sierica che richiedeva biopsia, assenza di alterazioni istopatologiche del rigetto acuto e risposta clinica alla riduzione della dose di Tacrolimus. È stato osservato che la tossicità di Tacrolimus potrebbe verificarsi sia precocemente che tardivamente dopo il trapianto. I livelli plasmatici o ematici di Tacrolimus erano generalmente elevati al momento della diagnosi clinica e il picco di Tacrolimus precedeva il picco della creatinina sierica. Una riduzione del dosaggio ha portato ad un miglioramento della creatinina sierica entro 1-14 d. Iperkaliemia e iperglicemia sono state osservate in diversi casi durante gli episodi di nefrotossicità.