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DISCUSSIONE

Ci possono essere sia informazioni prognostiche che terapeutiche nel determinare il sito di origine delle lesioni metastatiche. La nostra popolazione di pazienti VA rappresenta un gruppo relativamente omogeneo di pazienti per quanto riguarda l’età e il sesso, così come i loro fattori di rischio per entrambi i tumori del polmone e del colon-retto. Di conseguenza, nei pazienti che presentano adenocarcinoma metastatico, è importante determinare se il primario è sorto nel polmone rispetto al colon.

Le citocheratine, una famiglia di oltre 20 polipeptidi, sono marcatori di differenziazione epiteloide. I vari sottotipi di citocheratina sono espressi in modo specifico su cellule di origine epiteliale. Gli adenocarcinomi del polmone sono stati segnalati come CK7+, mentre i tumori del colon sono positivi per la colorazione CK20 (Wang et al, 1995; Rubin et al, 2001). L’espressione dell’antigene carcinoembrionico (CEA) può anche essere utilizzata per valutare le lesioni dell’adenocarcinoma del colon (Lagendijk et al, 1998, 1999). Tuttavia, anche il cancro polmonare primario è comunemente positivo per il CEA, rendendo difficile la differenziazione tra i primari del colon e del polmone in base alla sola espressione del CEA (Raab et al, 1993). Nello studio qui presentato, abbiamo deciso di valutare il modello di colorazione della citocheratina di campioni di adenocarcinoma provenienti da pazienti con carcinoma polmonare e colorettale primario e metastatico. Volevamo determinare se sia le lesioni primarie che quelle metastatiche si colorano in modo coerente per CK7 e CK20 e se questo aiuti nella diagnosi del sito primario di origine delle lesioni metastatiche.

In primo luogo, abbiamo stabilito il modello di colorazione CK7 e CK20 degli adenocarcinomi polmonari e colorettali primari. Novantasei per cento delle lesioni polmonari primarie erano CK7+ / CK20−, mentre il 100% dei primari colorettali macchiato CK7 – /CK20+. Non sono state osservate differenze nel modello di colorazione delle lesioni del colon destro o sinistro o dei primari rettali. Non vi era inoltre alcuna differenza significativa tra gli osservatori, sebbene lo studio non avesse lo scopo di stabilire la riproducibilità della colorazione CK.

Sulla base dei risultati di cui sopra, abbiamo deciso di valutare il modello di colorazione delle lesioni da adenocarcinoma metastatico in una varietà di siti da pazienti con evidenza di una massa polmonare dominante da studi radiologici o storia nota di cancro del colon-retto. Il pattern CK7 + / CK20 è stato osservato per il 95% delle lesioni metastatiche biopsiate in pazienti con carcinoma polmonare primario. Un campione ottenuto dalla costola, in un paziente con una massa polmonare, è risultato negativo sia per la citocheratina 7 che per la 20. Il tumore polmonare primario di questo paziente ha mostrato una forte colorazione con CK7 ed è risultato negativo per CK20. La mancanza di colorazione nella lesione costale potrebbe essere dovuta a un errore di campionamento, poiché la quantità di tessuto tumorale nel campione bioptico era piccola. Abbiamo avuto altri tre casi di cancro ai polmoni metastatico alle ossa, due che coinvolgono le costole e uno nel femore. Tutti e tre hanno mostrato una colorazione forte e coerente con CK7. Nei pazienti con una precedente storia di cancro del colon-retto, l ‘ 88% dei campioni ha mostrato il caratteristico pattern di colorazione CK7−/20+, coerente con le metastasi del tumore noto. Pertanto, nel nostro studio abbiamo trovato un modello coerente per entrambe le lesioni primarie e metastatiche, senza alcuna evidenza di perdita di colorazione della citocheratina nelle lesioni metastatiche sincrone o metacroniche. Loy e Calaluce (1994) hanno valutato i modelli di colorazione della citocheratina 7 e 20 di 50 campioni di adenocarcinoma metastatico del polmone o del colon. Hanno riferito che l ‘ 83% delle lesioni polmonari metastatiche ha mostrato una colorazione CK7+/CK20, mentre il 69% delle lesioni colorettali metastatiche ha mantenuto il tipico pattern di colorazione CK7−/CK20+. A differenza della nostra serie, tuttavia, nel loro gruppo, nessuna delle lesioni polmonari metastatiche e solo due dei depositi metastatici colorettali erano nel fegato.

Il fegato è un sito comune di metastasi, rendendo difficile la diagnosi del sito primario di origine. In una vasta serie autoptica di adenocarcinomi metastatici al fegato, riportata da Tot (1999), è stata valutata la colorazione sia per CK7 che per CK20. Il pattern CK7 – / CK20 + è stato osservato per 17 dei 21 casi di adenocarcinoma colorettale. Tuttavia, nessun caso di adenocarcinoma polmonare primario è stato incluso in questa serie. Abbiamo identificato e valutato otto campioni da biopsie epatiche che rappresentano adenocarcinoma metastatico nella nostra popolazione di studio. In cinque dei casi, il modello di colorazione della citocheratina era CK7+ / CK20 -. Successivi studi di diagnostica per immagini hanno rivelato la presenza di una massa polmonare dominante, coerente con il cancro polmonare primario. Negli altri tre casi, i pazienti avevano una storia di cancro al colon e successivamente presentavano masse epatiche. I campioni di biopsia epatica in tutti questi casi hanno macchiato CK7- / CK20+, coerenti con il cancro colorettale metastatico.

I pazienti con anamnesi di cancro del colon-retto, che presentano una lesione isolata di adenocarcinoma senza evidenza di altri siti di metastasi, sollevano dubbi sul fatto che questo rappresenti una seconda metastasi primaria vs dal cancro del colon-retto noto. Questa distinzione comporta evidenti implicazioni diagnostiche e terapeutiche. In questo studio, abbiamo identificato pazienti con una storia di cancro del colon-retto, che successivamente hanno sviluppato una lesione solitaria di adenocarcinoma, senza evidenza di metastasi diffuse mediante tomografia computerizzata (CT). Abbiamo esaminato quattro casi, tre avevano lesioni polmonari, mentre uno presentava una lesione nel tessuto molle del mento. Due delle lesioni polmonari e la lesione nel mento hanno mostrato un pattern di colorazione coerente con adenocarcinoma polmonare primario, un secondo primario. Pertanto, la colorazione della citocheratina della lesione metastatica ha fornito informazioni importanti sul sito di origine. Tan et al (1998) hanno riportato una serie di 10 casi con adenocarcinomi polmonari e nove casi di adenocarcinoma del colon metastatico al polmone. Le biopsie di tutti i 10 pazienti con primarie polmonari hanno macchiato CK7+ / CK20−, mentre tutte le lesioni metastatiche del colon erano CK7 – /CK20+ (Tan et al, 1998).

Una grande varietà di siti è stata valutata e ha mostrato una colorazione adeguata. Uno dei principali vantaggi dell’uso della colorazione della citocheratina è la capacità di ottenere una colorazione affidabile, anche quando è disponibile una piccola quantità di tessuto, come nel caso dei campioni di citologia. Harlamert et al (1998) hanno riportato una serie di 21 campioni citologici da adenocarcinomi polmonari primari. Tutti i campioni hanno macchiato CK7+, con una media di >80% di cellule che mostrano una forte colorazione citoplasmatica. Nella serie presente, sono stati testati campioni di citologia sia solida (polmone, fegato e retto) che fluida (liquido pleurico) che hanno mostrato una forte colorazione per CK7 o CK20. Inoltre, ripetuti campionamenti e test in un paziente con versamento pleurico maligno hanno mostrato costantemente il pattern di colorazione CK7 + / CK20.

Uno degli svantaggi della colorazione della citocheratina è che i tumori possono macchiare sia per CK7 che per CK20. Nella nostra popolazione in studio, mentre la maggior parte dei tumori è risultata positiva sia per CK7 che per CK20, c’è stato un caso (4%) di carcinoma polmonare primario e un caso (4%) di deposito metastatico nell’intestino tenue da un tumore colorettale noto, che ha espresso sia CK7 che CK20. Il rapporto di colorazione CK7 / CK20 per la biopsia polmonare era 10-20 / 1, mentre per l’intestino tenue era 1/10–20. La colorazione sia per CK7 che per CK20 è stata riportata in letteratura per alcuni tumori (Loy e Calaluce, 1994). Uno degli adenocarcinomi che è stato segnalato per essere positivo sia per l’espressione CK7 che CK20 è l’adenocarcinoma bronchioloalveolare mucinoso del polmone. Goldstein e Thomas (2001) hanno valutato l’espressione di CK7 e CK20 in 14 casi di adenocarcinomi bronchioloalveolari mucinosi (BAC) e 11 casi di adenocarcinomi del colon mucinoso. Undici dei 14 (79%) BACS mucinous macchiato positivo per CK20, mentre tutti i 14 (100%) macchiato positivo per CK7. Tutti i casi di adenocarcinoma del colon mucinoso hanno mostrato colorazione per CK20, mentre solo uno su 11 (9%) era positivo per CK7 (ref). Pertanto, sia la colorazione CK7 che CK20 delle lesioni polmonari devono essere ottenute e possono aiutare a distinguere tra un adenocarcinoma polmonare primario e un adenocarcinoma metastatico del colon. Nei casi difficili, la colorazione per il fattore di trascrizione della tiroide e la villina può essere utile per differenziare i BACI mucinosi dagli adenocarcinomi del colon mucinoso (Goldstein e Thomas, 2001).

Le cause della colorazione falsa negativa della citocheratina includono tumori che esprimono bassi livelli di CK7 o CK20, errori di campionamento in tumori che sono focalmente positivi e tessuto scarsamente differenziato o necrotico che può macchiare male per la citocheratina. Nella nostra serie, un caso di lesione polmonare in un paziente con carcinoma metastatico del colon non ha mostrato colorazione con CK7 o CK20. Abbiamo esaminato il modello di colorazione del cancro del colon primario in questo paziente. Ha mostrato colorazione focale per CK20 (5-25% delle cellule), ed era negativo per CK7. Pertanto, in questo caso, l’errore di campionamento potrebbe aver rappresentato la mancanza di colorazione CK20 osservata per la lesione polmonare.

In conclusione, in una serie di 102 campioni di tumore, abbiamo osservato modelli caratteristici di colorazione della citocheratina sia per l’adenocarcinoma polmonare primario che metastatico e colorettale. Il pattern CK7/CK20 è stato in grado di identificare l’adenocarcinoma polmonare vs colorettale nel 95% dei casi analizzati. Nella corretta impostazione clinica, la colorazione della citocheratina è uno strumento di screening economico per aiutare nella differenziazione diagnostica delle lesioni metastatiche da questi due siti primari comuni.