PMC
Discussione
La tossicità della colchicina si verifica attraverso l’interruzione della mitosi impedendo la polimerizzazione della tubulina in microtubuli. Pertanto, sebbene la colchicina sia assorbita in tutte le cellule del corpo, influisce negativamente sulle cellule con maggiore attività mitotica come quelle nel tratto gastrointestinale e nel midollo osseo . L’avvelenamento da colchicina si presenta classicamente in tre fasi. Lo stadio iniziale a < 24 h è caratterizzato da sintomi GI come dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. La seconda fase dal giorno 2 al giorno 7 dopo l’ingestione è la più pericolosa: è caratterizzata da insufficienza multiorgano, che coinvolge soppressione del midollo osseo, insufficienza renale ed epatica, ARDS, aritmie e collasso cardiovascolare e coinvolgimento neuromuscolare. Il terzo stadio è visto solo nei pazienti che si riprendono dall’avvelenamento da colchicina. Di solito inizia dopo il giorno 7 quando c’è risoluzione di insufficienza d’organo, leucocitosi di rimbalzo e alopecia .
La farmacocinetica della colchicina è complessa. Viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale ed è metabolizzato principalmente dal fegato, che comporta la de-acetilazione seguendo la cinetica del primo ordine. Successivamente, vi è un significativo ricircolo entero-epatico con escrezione renale del 10-20%. La clearance del farmaco è significativamente prolungata nei pazienti con insufficienza epatica e renale. Dopo l’assorbimento, la colchicina viene rapidamente distribuita a tutti i tessuti dove è fortemente legata alle proteine.
Filkenstein et al. hanno riportato alti decessi dopo ingestione di >0.5 mg/kg di colchicina, con le dosi letali più basse riportate che vanno da 7 a 26 mg. In una grande serie francese che esamina le overdose di colchicina, dosi di > 0,8 mg / kg hanno quasi sempre causato la morte entro 72 h . Il nostro paziente ha ingerito circa 1,38 mg / kg di colchicina, che è la più alta dose non fatale di colchicina che è stata riportata. La sua sopravvivenza è probabilmente dovuta a una combinazione di presentazione precoce, intervento tempestivo con carbone attivo, NAC e terapia di supporto precisa per insufficienza multiorgano.
Il nostro paziente è stato fortunato a presentare entro un’ora dall’ingestione. Il carbone attivo è stato iniziato entro 2 h dall’ingestione ed è stato continuato per un totale di 36 h. L’uso prolungato di carbone attivo era mirato a mirare all’ampio ricircolo entero-epatico della colchicina. A causa dell’elevata affinità della colchicina alle proteine plasmatiche e del suo grande volume di distribuzione, sia l’emodialisi che l’emoperfusione svolgono un ruolo limitato nella gestione acuta della tossicità della colchicina. È interessante notare che gli anticorpi Fab fragment specifici per la colchicina sono stati utilizzati con successo nel trattamento dell’intossicazione da colchicina grave; tuttavia, tale modalità di trattamento non è disponibile in commercio in Canada e ne preclude l’uso nel nostro paziente .In questo paziente sono state utilizzate anche quantità significative di NAC
. Abbiamo utilizzato il protocollo NAC per il sovradosaggio di paracetamolo, poiché non è disponibile alcun protocollo NAC specifico per la colchicina. NAC è stato precedentemente utilizzato nel trattamento di una varietà di condizioni tra cui overdose di paracetamolo, HIV/AIDS, fibrosi cistica, ecc. Presenta proprietà antiossidanti riducendo il danno cellulare indotto dall’ossidante e la morte cellulare per apoptosi . Abbiamo ipotizzato che il NAC utilizzato in questo paziente possa aver contrastato gli effetti inibitori della colchicina sugli antiossidanti endogeni e possa aver ridotto la morte cellulare per apoptosi e contribuito alla sua sopravvivenza nonostante la dose estremamente elevata di colchicina ingerita.
L’esatto meccanismo di tossicità della colchicina sull’insufficienza renale non è noto. Può essere dovuto a molteplici fattori quali ipotensione, deplezione di volume, rabdomiolisi e insufficienza multiorgano. Tuttavia, è possibile che la colchicina possa avere una tossicità diretta sui tubuli renali prossimali. I casi di intossicazione grave richiedevano invariabilmente una terapia sostitutiva renale come misura di supporto per l’acidosi metabolica, l’anuria progressiva e l’uremia . La nostra paziente ha fortunatamente recuperato la sua funzionalità renale 5 settimane dopo l’ingestione, dimostrando la reversibilità della lesione renale acuta dovuta alla colchicina. Poiché non è stata eseguita una biopsia, non è possibile determinare le aree esatte del danno.
Oltre alle terapie di supporto standard per l’insufficienza multiorgano, è stata prestata particolare attenzione alla gestione della sepsi. Sia la febbre che un WBC elevato possono essere indicatori inaffidabili di sepsi di fronte all’intossicazione da colchicina. La febbre persistente è spesso una caratteristica della tossicità della colchicina stessa in assenza di sepsi; per quanto riguarda il WBC periferico, inizia con leucocitosi periferica dopo ingestione acuta, che viene poi seguita da leucopenia nella fase 2 dell’intossicazione; infine, si osserva leucocitosi di rimbalzo nella fase di risoluzione . Nel nostro paziente, il protocollo di neutropenia febbrile si è rivelato salvavita poiché ha dimostrato di avere sia batteriemia che polmonite. Tuttavia, nella fase di risoluzione i suoi antibiotici sono stati fermati giudiziosamente poiché la febbre e la leucocitosi erano più coerenti con l’effetto di rimbalzo della tossicità della colchicina piuttosto che con la sepsi.
Alla fine del suo ricovero in ospedale, i sintomi principali della nostra paziente erano l’alopecia subtotale e la cancrena nelle dita dei piedi, che era probabilmente attribuita ad un uso aggressivo di inotropi e pressori di fronte al collasso cardiovascolare.
In sintesi, presentiamo un caso che dimostra il recupero di successo dopo una massiccia overdose di colchicina, nonostante le complicazioni di insufficienza multiorgano e dialisi prolungata. Dimostriamo che comprendere gli effetti tossici fisiologici della colchicina e affrontarli in un approccio multi-interventistico può prevenire futuri decessi da sovradosaggio di questo farmaco.