Prevalenza di CDKN2A mutazioni in pazienti con cancro del pancreas: implicazioni per la consulenza genetica

il Nostro studio ha trovato che il modello e la posizione di mutazioni in CDKN2A non sembra differire in modo significativo da quello visto nel melanoma stirpi,25, 26, sebbene la frequenza di mutazioni rilevate nel cancro del pancreas probandi (0.6%) è inferiore a quella osservata in una popolazione basata su una serie di pazienti con melanoma (1.8%). Questo è anche sostanzialmente inferiore alla frequenza del 4% riportata in 120 pazienti italiani non selezionati con cancro al pancreas, sebbene una mutazione del fondatore a G101W possa aver elevato questa frequenza.27 Oltre alle mutazioni precedentemente descritte che influenzano la codifica della proteina p16, abbiamo identificato due varianti che modificano una base di aminoacidi in p14 ma non in p16 (L64L/A120P e V106V/A162T). Il primo non è stato riportato in precedenza, mentre il secondo è stato riportato almeno una volta in un paziente con melanoma.28

È difficile conoscere il significato delle varianti che apparentemente colpiscono p14ARF da solo, tranne che entrambi i pazienti avevano una malattia a esordio giovane (età 58 e 45 anni), mentre nessuno dei due portava ulteriori storie familiari di cancro al pancreas o melanoma. Tuttavia, la loro presenza fornisce ulteriori prove alla questione del significato di p14ARF nel rischio ereditario per il cancro al pancreas. Rapporti precedenti hanno suggerito mutazioni p14ARF sono importanti nel rischio di cancro al pancreas, come in un rapporto, due delezioni in exon 1B sono stati identificati tra 66 sporadici pazienti con cancro al pancreas, ma nessuno è stato trovato tra 49 pazienti con melanoma familiare.13 Il rapporto GenoMEL dello screening CDKN2A in 466 famiglie di melanoma ha riportato una maggiore frequenza di mutazioni che interessano sia p16 e p14ARF (49%), piuttosto che p16 da solo (26%) in famiglie con membri affetti da cancro al pancreas.25 Tuttavia, uno studio più piccolo su 23 famiglie con cancro pancreatico familiare ha rivelato due mutazioni troncanti (entrambe in famiglie anche affette da melanoma) che interessano p16 ma nessuna in p14ARF.3 Per quanto riguarda il tipo di mutazione in CDKN2A, un precedente rapporto suggerisce che le mutazioni di splicing erano più comuni nelle famiglie di melanoma colpite da cancro al pancreas rispetto a quelle senza (17 vs 5% delle mutazioni),29 tuttavia, la ragione alla base di un individuo che sviluppa il cancro al pancreas piuttosto che il melanoma non è

Le mutazioni rilevate dell’esone 1A L16R e R24P si verificano nelle famiglie soggette a melanoma.25 La mutazione D153spl nell’ultimo nucleotide dell’esone 2 è stata anche precedentemente riportata,25 e colpisce lo splicing sia in p16 che in p14.30 È interessante notare che uno dei due portatori identificati aveva una storia personale e familiare di melanoma, mentre l’altro aveva solo cancro al pancreas. Le due mutazioni frameshift (R80fs e V95fs) probabilmente hanno un impatto sostanziale sulla funzione proteica a causa dell’effetto su tutta la codifica a valle della loro posizione. Entrambi sono apparentemente nuovi, con l’ex codifica per una proteina ibrida p16/p14 dopo il frameshift. Uno di questi pazienti ha riportato una storia familiare di cancro al pancreas, ma nessun melanoma è stato riportato in entrambe le famiglie. Infine, una mutazione rilevata nel 5 ‘ UTR, –34G>T, è stata precedentemente riportata in melanoma kindreds, 25 e crea un sito di inizio prematuro per la traduzione, diminuendo così la traduzione della proteina nativa.31 Il paziente portatore di questa mutazione ha riportato una storia familiare di cancro al pancreas.

Il polimorfismo A148T è stato associato in modo incoerente al rischio di melanoma, con un aumento del rischio di melanoma riportato in Polonia (O 2,53),32 ma non in Francia, Germania o Islanda.20, 21, 24 Non è stato ben studiato nel cancro del pancreas. Abbiamo rilevato una frequenza allele del 3,1%, simile a quella di altri studi null, 20 anche se non abbiamo testato un gruppo di controllo. È impossibile, quindi, trarre conclusioni, sebbene la bassa frequenza dell’allele suggerisca che esiste al massimo un’associazione modesta.

CDKN2A è stabilito come gene causale nelle famiglie familiari di cancro al pancreas.3, 33, 34 Questo studio rappresenta il più grande studio di questo gene in una serie non selezionata di pazienti con cancro al pancreas. Come tale, ci sono molteplici osservazioni in questo studio descrittivo. In primo luogo, c’è <1% di prevalenza di mutazioni germline CDKN2A tra i pazienti con cancro al pancreas. Chiaramente, tutti i probandi del cancro pancreatico non dovrebbero essere testati per le mutazioni CDKN2A. Avere una storia familiare di melanoma o cancro al pancreas, o una storia personale di melanoma, tuttavia, aumenta la probabilità di portare una mutazione. Questi risultati non sono sorprendenti data la conoscenza esistente delle famiglie colpite da CDKN2A, anche se è anche notevole che le mutazioni sono prevalenti solo in una minoranza di questi pazienti selezionati nel nostro studio.

Le limitazioni di questo studio includono il basso numero complessivo di mutazioni rilevate, che limita la potenza delle stime di penetranza. Inoltre, non siamo stati in grado di confermare direttamente molti casi di cancro al pancreas o melanoma nelle famiglie—solo il 33% del cancro al pancreas e il 23% del melanoma sono stati confermati da auto-relazione, cartelle cliniche, certificato di morte o patologia. Lo stato di fumo per i parenti era anche in grado di essere determinato solo dalla relazione del probando nella maggior parte dei casi. I punti di forza includono le dimensioni dello studio, la natura non selezionata dell’accertamento dei casi tra i probandi del cancro del pancreas e la disponibilità di record elettronici su tutti i pazienti.

I nostri risultati possono essere utili per informare la consulenza genetica in aggiunta ad altre fonti disponibili in letteratura, con stime del rischio di rilevamento delle mutazioni per determinati scenari in varie combinazioni di storia personale e familiare di melanoma e cancro al pancreas (Tabella 3). I nostri numeri per alcuni gruppi sono molto piccoli, e quindi le stime sono probabilmente imprecise, anche se crediamo che forniscano informazioni precedentemente carenti per le famiglie al di fuori del contesto di famiglie accertate principalmente per il melanoma familiare. Per esempio, in questo studio, i pazienti che riferiscono una storia personale di melanoma e cancro del pancreas era del 9,1% (2/22) (95% CI 0-22.1%) probabilità di ospitare una mutazione in CDKN2A. Tuttavia, i due portatori di mutazione avuto anche una storia familiare di melanoma, mentre il 20 pazienti con il melanoma e il cancro del pancreas senza una storia familiare di cancro non hanno mutazioni in CDKN2A. Tra i pazienti segnalazione di una storia personale e familiare di cancro al pancreas, 4.Il 2% ha portato mutazioni in CDKN2A, suggerendo che le famiglie che portano mutazioni in questo gene costituiscono solo una piccola minoranza di cancro pancreatico familiare.

Non abbiamo definitivamente risposto alla domanda se i portatori di mutazione CDKN2A abbiano un’età più giovane di insorgenza del cancro al pancreas, poiché i nostri portatori di mutazione erano leggermente più giovani dei non portatori (media 61,3 vs 65,6 anni) e la differenza non ha raggiunto la significatività statistica (P=0,40). Almeno un altro studio non ha trovato alcuna differenza di età alla diagnosi.35 Se l’età è affatto più giovane tra i portatori, l’effetto è modesto. Abbiamo anche limitato il nostro rapporto ai pazienti bianchi non ispanici. Sarà utile negli studi futuri estendere queste analisi ad altre popolazioni per determinare se le stime che abbiamo derivato possono essere applicate a pazienti di tutte le razze.

La penetranza del cancro pancreatico nei portatori di CDKN2A—quasi il 60% per età 80 (95% CI 8-86%)—è superiore alle stime precedenti del 15-25% negli studi sulla famiglia del melanoma.8, 14 Ci sono diverse possibili spiegazioni per questa differenza. Un pregiudizio di segnalazione potrebbe esistere (sopra segnalazione in kindreds pancreatici o underreporting in kindreds melanoma), e il nostro studio è limitato facendo affidamento sulla relazione proband del cancro tra i parenti. Ci può anche essere semplicemente variazione nel nostro campione di studio rispetto ad altri, soprattutto per quanto riguarda i rischi ambientali (ad esempio, ad alta frequenza di fumo). In effetti la differenza di rischio per i portatori è stata rilevata solo tra i fumatori. Tuttavia, è anche possibile che specifiche differenze genetiche nel locus CDKN2A o in un gene modificatore possano essere associate a differenze nella penetranza manifestate dal cancro del pancreas. A nostra conoscenza, questo è il primo studio a segnalare la penetranza che incorpora lo stato del fumo; questa informazione è rilevante dal punto di vista della consulenza genetica, perché è un fattore di rischio potenzialmente modificabile. Poiché vi è un piccolo numero di casi in famiglie di portatori, non è stato possibile eseguire studi più approfonditi, ad esempio se la cessazione del fumo alterasse il rischio di cancro al pancreas. Tuttavia, la differenza tra i fumatori sempre accoppiati con l’alto rischio di vita è sufficiente a nostro giudizio per promuovere le raccomandazioni per smettere di fumare/evitare tra i portatori di CDKN2A.

Le raccomandazioni pubblicate per lo screening CDKN2A includono pazienti con melanomi primari multipli (≥3) o famiglie con almeno un melanoma e altri due casi di melanoma o cancro del pancreas in famiglia, con tassi di rilevamento delle mutazioni del 20-40% in questo contesto.36, 37, 38 Secondo queste raccomandazioni, due delle sette (29%) famiglie che soddisfano i criteri sono state determinate a portare una mutazione in questo studio, e crediamo che questa sia una proporzione ragionevole per discriminare i candidati per i test genetici. Tuttavia, va anche notato che la maggior parte delle mutazioni non sarebbe stata identificata con questo approccio. Il ruolo dei test genetici clinici per il rischio di cancro al pancreas è ancora controverso in assenza di metodi di screening o prevenzione comprovati. Tuttavia, l’evitamento/cessazione del tabacco è probabilmente giustificato in base al suo impatto ben consolidato sul rischio di cancro al pancreas,39, 40 oltre agli esami cutanei regolari comunemente raccomandati e all’evitamento del sole per ridurre il rischio di melanoma.37

Conclusioni

Le mutazioni germinali di CDKN2A tra i pazienti con cancro al pancreas sono rare. Coloro che trasportano tali mutazioni hanno maggiori probabilità di riportare una storia personale o familiare di melanoma e una storia familiare di cancro al pancreas. La probabilità di rilevazione della mutazione dalla storia personale e familiare del melanoma e del cancro pancreatico è riferita per gli scopi di consulenza genetica. L’età alla diagnosi di cancro al pancreas può essere leggermente più giovane per i portatori di mutazione, sebbene non abbia raggiunto la significatività statistica. La penetranza del carcinoma pancreatico e del melanoma è aumentata tra i portatori di mutazioni, con stime del rischio di cancro pancreatico del 58% (95% IC 8-86%) entro gli 80 anni e del rischio di melanoma del 39% (95% IC 0-80) entro gli 80 anni nei portatori di mutazioni. La penetranza per i portatori era più alta tra i fumatori. I portatori di mutazioni germinali in CDKN2A dovrebbero quindi evitare l’uso del tabacco e dovrebbero essere mirati per la prevenzione e gli studi di screening.