RANKL/RANK / OPG Pathway: un meccanismo coinvolto nel rimodellamento osseo indotto dall’esercizio

Abstract

Le ossa come organo vivo sono costituite da circa il 70% di minerali e il 30% di componenti organici. Circa 200 milioni di persone soffrono di osteopenia e osteoporosi in tutto il mondo. Esistono diversi modi per proteggere l’osso dai fattori di rischio endogeni ed esogeni. L’attività fisica pianificata è un altro modo utile per proteggere la salute delle ossa. È stato studiato che l’esercizio organizzato regolerebbe efficacemente il metabolismo osseo. Fino ad ora, un certo numero di sistemi hanno scoperto come l’esercizio fisico potrebbe aiutare la salute delle ossa. Studi precedenti hanno riportato diversi meccanismi dell’effetto dell’esercizio sulla salute delle ossa mediante modulazione del rimodellamento osseo. Tuttavia, la regolazione del percorso RANKL/RANK/OPG nell’esercizio e nelle prestazioni fisiche come uno dei più importanti sistemi di rimodellamento non è considerata completa in precedenti prove. Pertanto, lo scopo di questa recensione è quello di chiarire l’influenza dell’esercizio sulla modellazione e il rimodellamento osseo, con una concentrazione sul suo ruolo nella regolazione del percorso RANKL/RANK/OPG.

1. Introduzione

Le ossa come organo vivo sono costituite da circa il 70% di minerali e il 30% di materiale organico. Cristalli di calcio e fosforo, idrossiapatite e alcuni ioni come sodio, fluoro e magnesio sono costituenti della parte minerale. La parte organica contiene principalmente fibre di collagene e, in quantità inferiore, glicoproteine e proteoglicani . Lo scheletro ha diversi ruoli nel corpo come proteggere gli organi interni, la struttura del corpo e la conservazione sicura di alcuni minerali vitali come il calcio. In contrasto con quello che sembra, le ossa sono un tessuto vivido che è in turnover tutto il tempo . Circa 200 milioni di persone soffrono di osteopenia e osteoporosi in tutto il mondo; circa 1 su 3 donne e 1 su 5 uomini di età superiore ai 50 anni hanno alcune forme di anomalie ossee . Dall’invecchiamento della popolazione, è stato stimato che la prevalenza delle malattie ossee aumenterebbe nel prossimo futuro. Negli Stati Uniti d’America, si stima che i disturbi ossei aumenterebbero di 2,4 volte nelle donne e di 3,1 volte negli uomini fino al 2050 .

Le ossa hanno vari tipi di cellule tra cui osteoclasti, osteoblasti, osteociti e cellule di rivestimento osseo . Gli osteoblasti sono originati da cellule staminali ematopoietiche (HSCs, lignaggio dei macrofagi delle cellule staminali ematopoietiche) e gli osteoclasti sono originati da cellule staminali mesenchimali (MSC) attraverso alcuni stadi come osteoprogenitori e preosteoblasti . Fondamentalmente, la modellazione ossea e il rimodellamento includono la funzione degli osteoclasti nella rimozione della superficie ossea e la funzione degli osteoblasti sulla precipitazione di una nuova matrice in essi . Questo processo è responsabile della protezione della funzione scheletrica e del ripristino della frattura. Qualsiasi tipo di difetto nella coordinazione del turnover osseo provocherebbe malattie ossee come il morbo di Paget, la displasia fibrosa, l’osteoartrite, l’osteoporosi e le fratture da fragilità .

Gli osteoclasti sono le principali cellule responsabili del riassorbimento osseo. Sono posizionati sulla superficie delle ossa e formano trincee per la loro funzione. Gli osteoclasti attivati rilasciano enzimi proteolitici che distruggono i tessuti connettivi nelle ossa. Secernono anche alcuni acidi che risolvono la parte minerale delle ossa . Attraverso le diverse fasi della differenziazione degli osteoblasti, il livello di alcuni biomarcatori, noti come marcatori osteogenici, cambia in modo significativo. Tra questi marcatori, osteocalcina (OCL), Runx2, fosfatasi alcalina e osterix (Osx) possono essere nominati. D’altra parte, per modulare la differenziazione da monociti a osteoclasti, gli osteoblasti libererebbero l’osteoprotegerina (OPG) e l’attivatore del recettore del ligando NF-kB (RANKL), nonché il fattore stimolante le colonie di macrofagi (M-SCF) . RANKL / RANK, Wnt / b-catenin e Jagged1 / Notch1 sono 3 importanti percorsi modulati dagli osteoblasti che influenzano la densità di massa ossea attraverso la regolazione degli osteoblasti e delle funzioni degli osteoclasti . Nella via RANKL/RANK / OPG, RANKL si lega a RANK come suo recettore e alla fine porta alla maturazione del precursore degli osteoclasti. Osteoprotegerin è conosciuto come ricevitore dell’esca per RANKL che impedisce il legame del RANKL-RANGO e le seguenti reazioni .

Esistono diversi fattori di rischio per la salute delle ossa come l’invecchiamento , la carenza di estrogeni, l’infiammazione , le malattie metaboliche, le diete improprie , la disfunzione renale , gli effetti collaterali di alcuni farmaci come i glucocorticoidi e lo stress ossidativo . Esistono vari modi per proteggere lo scheletro dalla malattia e dal riassorbimento o almeno ritardare l’insorgenza di tali disturbi. Ad esempio, l’attività fisica, le diete sane e l’intervento medico possono aiutare a prevenire la perdita ossea legata all’età o l’osteoporosi . Diversi farmaci come inibitori del riassorbimento osseo e stimolatori di formazione ossea sono in una linea di trattamento postmenopausale . Questi includono bifosfonati (ad esempio , alendronato), ranelato di stronzio , denosumab (inibitore del RANKL) e PTH . Una limitazione in questo tipo di trattamento è il rischio di complicanze come febbre o dolore muscolare . Avere un regime adeguato che è denso di nutrienti è una delle principali strategie per salvare e aumentare la massa ossea. Vitamina D, calcio, fosforo, magnesio, zinco e rame sono alcuni esempi di nutrienti necessari per la salute dello scheletro .

L’attività fisica pianificata è un altro piano utile per mantenere una salute ossea ottimale. È stato suggerito che l’esercizio pianificato regolerebbe efficacemente il metabolismo osseo . Alcuni studi hanno riferito che l’esercizio fisico può posticipare l’inizio dell’osteoporosi migliorando la massa ossea di picco nell’adolescenza . Il meccanismo esatto con cui l’esercizio migliora la salute delle ossa non è ancora chiaro. Tuttavia, è stato accettato che l’aumento della massa muscolare e lo stress meccanico nelle ossa si traducono in un aumento delle attività degli osteoblasti . Studi precedenti hanno riportato diversi meccanismi che coprono l’effetto dell’esercizio sulla salute delle ossa mediante modulazione del rimodellamento osseo. Tuttavia, la regolazione del percorso RANKL/RANK/OPG come uno dei più importanti sistemi di rimodellamento non è considerata completa nei rapporti precedenti. Pertanto, lo scopo di questa revisione era di chiarire l’influenza dell’esercizio sulla modellazione e il rimodellamento osseo, con una concentrazione sul ruolo della via RANKL/RANK/OPG.

2. Il percorso RANK/RANKL/OPG

Il sistema RANKL/RANK / OPG è noto per i suoi ruoli nella maturazione degli osteoclasti, nella modellazione ossea e nel rimodellamento osseo. L’attivatore del recettore di NF-kB (RANK), l’attivatore del recettore del ligando NF-kB (RANKL) e l’osteoprotegerina (OPG) sono i componenti principali di questo sistema di segnalazione. È interessante notare che la partecipazione all’emostasi ossea non è l’unico effetto della via RANKL/RANK/OPG .

Il RANKL (noto anche come OPGL, ODF e TRANCE), come proteina omotrimerica, è prodotto dagli osteoblasti e da alcune altre cellule come le cellule T attivate . Il tipo secreto di RANKL è il risultato della divisione proteolitica o dello splicing alternativo sulla forma della membrana . Le metalloproteasi a matrice (MMP3 o 7) e ADAM (un dominio di disintegrina e metalloproteasi) sono responsabili della scissione proteolitica di RANKL . RANKL, che è una secrezione di preosteoblasti, osteoblasti, osteociti e cellule periostali , rende attivato il RANK, che è espresso dagli osteoclasti e dai suoi precursori . RANKL ha incarichi per stimolare la differenziazione dei preosteoclasti, l’adesione degli osteoclasti al tessuto osseo e la loro successiva attivazione e il loro mantenimento . Preosteoclasts si combinano insieme e fanno una cellula multinucleare che è influenzata da RANKL non chiaro.

Il RANKL può essere prodotto anche da altri organi come timo, linfonodi, polmoni e ghiandole mammarie, nonché milza e midollo osseo . RANKL potrebbe essere rilasciato dalle cellule epiteliali nei lobuli delle ghiandole mammarie durante la gravidanza. Sulla base di uno studio sugli animali, RANKL aiuta nell’iperplasia di queste cellule epiteliali necessarie per l’allattamento e la produzione di latte .

RANK è anche un recettore transmembrana omotrimerico della famiglia TNF. La sua espressione primaria è limitata a OPC, cellule dendritiche e osteoclasti maturi . RANK non ha attività innata di attivazione della protein chinasi come hanno altri recettori della famiglia TNF. Tutti i TRAFs 2, 5 e 6 si legano al RANGO, ma solo il TRAF 6 è richiesto per la salute delle ossa . Oltre alle cellule ossee, il RANGO sarebbe espresso da alcune cellule di carcinoma, come il cancro al seno o il cancro alla prostata, e anche espresso nella ghiandola mammaria . Uno dei ruoli di RANK che ha ricevuto attenzione è il suo ruolo nella proliferazione delle cellule tumorali; questo rende RANK interessante nella terapia futura per i tumori .

Oltre agli osteoblasti, ci sono molte cellule che potrebbero esprimere osteoprotegerine, come il cuore, il fegato, la milza e il rene. Uno studio recente ha suggerito che le cellule B sono responsabili del 64% dell’espressione OPG del midollo osseo . Come superfamiglia del TNF, l’OPG svolge un ruolo anti-osteoclastogenesi con il legame al RANKL . OPG prende parte come recettore esca per RANKL e inibendo il legame RANKL-RANK attraverso di esso. Infatti, diversi agenti che inducono RANKL influenzano la regolazione OPG . Studi recenti hanno dimostrato che gli aumenti dei livelli plasmatici di OPG nelle donne in postmenopausa portano al rinforzo della massa ossea . Inoltre, in un esperimento condotto con l’uso di topi, l’OPG è risultato essere un protettore dei grandi vasi dalla calcificazione . Inoltre, l’OPG è stato suggerito come inibitore della calcificazione della placca aterosclerotica .

3. RANKL/RANK / OPG Pathway e metabolismo osseo

Prima della scoperta della via di segnalazione RANKL/RANK/OPG negli 1990, è stato suggerito che alcuni agenti espressi dagli osteoblasti sono responsabili dell’attivazione degli osteoclasti. Ma è stato inaspettato che questi agenti sono stati membri della superfamiglia TNF e potrebbero avere più funzioni rispetto al turnover osseo nel corpo . Ovviamente, è compito degli osteoblasti reclutare osteoclasti per i siti di riassorbimento osseo. Inoltre, gli osteoblasti potrebbero regolare il riassorbimento osseo secernendo OPG e RANKL. Infatti, il RANKL incorporato dagli osteoclasti si lega al suo recettore (RANK) sulla superficie di OCPs e aumenta la differenziazione degli osteoclasti e gli osteoclasti maturi. OPG potrebbe legarsi a RANKL e inibisce la differenziazione degli osteoclasti, il che significa una sovraregolazione del rapporto OPG/RANKL che impedisce l’osteoclastogenesi . Simile ad altri ricevitori della famiglia di TNF, il RANGO non ha alcune attività innate della chinasi della proteina per regolare la via di segnalazione. Il TRAF 6 è l’unico TRAF essenziale, tra tutti i TRAF, che si legano al RANGO per regolare le attività di OCP e osteoclasti. A sostegno di questa affermazione, diversi studi hanno riferito che una carenza di TRAF 6 provoca lo sviluppo di osteoporosi .

Probabilmente il determinante conclusivo nel riassorbimento osseo è il rapporto RANKL / OPG. La maggior parte del tempo, sia RANKL upregulation che OPG downregulation portano alla perdita ossea . Ci sono diversi fattori endogeni che influenzano il controllo del sistema RANKL/RANK/OPG tra cui alcune citochine (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-4, IL-11 e IL-17), ormoni (vitamina D, estrogeni e glucocorticoidi) e fattori di trascrizione mesenchimali . OPG è regolato non solo da citochine, ormoni e fattori di crescita, ma anche da Wnt/b-catenina . Per la conversione dei precursori degli osteoclasti in osteoclasti maturi, è necessario il c-Fos che è un fattore di trascrizione attivato per RANKL . sRANKL è la forma solubile di RANKL che appare nel plasma. L’eliminazione di RANKL e RANK negli studi sugli animali mostra un effetto importante nell’inibizione della perdita di massa ossea e dell’osteoporosi . Sulla base di osservazioni cliniche, l’aumento delle concentrazioni di OPG nel plasma porta ad un aumento della densità di massa ossea nelle donne in postmenopausa .

In tanti disturbi scheletrici e non scheletrici, le alterazioni delle proteine RANKL e OPG e il loro mRNA sono osservabili . Il miglioramento nella produzione di ROS (reactive oxygen species) attraverso la funzione degli enzimi NADPH ossidasi controlla l’osteoclastogenesi attraverso la regolazione dell’espressione di RANKL . Inoltre, le citochine proinfiammatorie che aumentano le condizioni infiammatorie portano alla sovraespressione di RANKL da parte delle cellule T che si correlano con una densità di massa ossea inferiore (BMD) . In alcune condizioni patologiche come l’osteoporosi postmenopausale o l’artrite reumatoide che hanno influenzato il livello di ormoni e citochine, il riassorbimento osseo aumenterebbe significativamente. Questi tipi di malattie aumenterebbero il rimodellamento osseo principalmente attraverso il miglioramento dell’espressione RANKL e M-CSF .

La malattia giovanile di Paget viene diagnosticata tramite osteopenia, fratture, rimodellamento rapido delle ossa tessute e sviluppo di deformità ossee. In due casi di malattia di Paget è stata riportata deplezione di OPG . L’iperfosfatasia idiopatica è anche una medicina osteopatica autosomica e le alterazioni del livello di OPG hanno un ruolo vitale in questa malattia. A questo proposito, in alcuni studi clinici è stata osservata l ‘inattivazione dell’ OPG . La via di segnalazione del RANGO è coinvolta in un tumore a cellule giganti dell’osso (GCTB) che è un cancro raro e doloroso. Questa cascata porta a un eccessivo riassorbimento osseo e metastasi in questi pazienti . Nell’artrite reumatoide, l’avvento dell’infiammazione provoca sovraespressione in RANKL e successivamente indebolimento delle ossa .

3.1. Esercizio fisico e salute delle ossa

L’esercizio fisico o l’attività fisica pianificata dovrebbero contribuire a mantenere una salute ottimale e un peso corporeo sano . L’esercizio fisico potrebbe indicare un “effetto ringiovanente” e possibilmente prevenire i disturbi scheletrici legati all’età e il riassorbimento osseo . L’esercizio ha diversi vantaggi nel proteggere la salute del corpo, in particolare la modellazione e il rimodellamento delle ossa . La capacità delle ossa di adattarsi con forza meccanica e stress è stata osservata alla fine del 19 ° secolo .

Il carico meccanico è uno degli agenti più importanti per il miglioramento della densità di massa ossea. La teoria del meccanostato, che viene menzionata per la prima volta da Frost, esprime che le ossa hanno un proprio sistema biologico innato per indurre la formazione ossea, in risposta alle forze meccaniche. Questo sistema comprende cellule ossee, osteociti principali che sono impressionati da sollecitazioni meccaniche, trasmettendole agli osteoclasti e agli osteoblasti e con conseguente regolazione dell’omeostasi scheletrica . È stato accettato che le forze meccaniche contribuiscano a promuovere la massa e la forza ossea. È interessante notare che lo scheletro potrebbe discriminare tra forza interna e sforzo-driven . Osteoblasti, osteoclasti e altre cellule ossee sono influenzati da vari fattori endogeni ed esogeni come le citochine. Le citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie hanno ruoli importanti nella modellazione e nel rimodellamento dello scheletro . Gli studi hanno dimostrato che i disturbi articolari come l’artrite potrebbero rendere l’asimmetria pro-e citochine anti-infiammatorie, portando alla perdita ossea . L’esercizio fisico potrebbe aumentare le citochine antinfiammatorie e causare un miglioramento delle citochine infiammatorie . Inoltre, il carico meccanico come esercizio regola la sintesi del collagene durante la formazione ossea . La tensione muscolare viene trasferita alle ossa e porta a provocare la proliferazione degli osteoblasti . Al contrario, il lago di esercizio, assenza di peso o costretto a letto ridurrebbe l’attività degli osteoblasti e aumenterebbe la funzione degli osteoclasti .

L’esercizio è classificato in 6 classi: esercizi con pesi statici come la gamba singola in piedi, esercizi con pesi ad alto impatto come la corsa o la danza, esercizi con pesi a basso impatto come Tai Chi, esercizi senza peso ad alto impatto, esercizi senza peso a basso impatto come il nuoto e esercizi combinati . Le indagini hanno indicato che un’attività fisica regolare con lunga durata e intensità moderata diminuirebbe il riassorbimento osseo e aumenterebbe la massa ossea sia in soggetti sani che patologici . La salute delle ossa migliorerebbe attraverso esercizi portanti e aiuta la densità ossea nella crescita, promuovendo la salute delle ossa nell’invecchiamento . In uno studio clinico di 12 mesi, le donne inattive in postmenopausa con alte dosi di esercizio fisico avevano una maggiore densità di massa ossea rispetto alle donne con esercizio a dose moderata. Questo effetto è rimasto per quasi un anno dopo aver terminato lo studio . L’esercizio intensivo del peso può propagare i livelli di P1NP, BAP, OPG, fosfato e PTH .

L’esercizio porta un ciclo di reazioni nella linea ipotalamo-ipofisi-surrene o linea ipotalamo-ipofisi-gonade. Queste reazioni stimolano alcune espressioni ormonali che aiutano la differenziazione MSC agli osteoblasti, tra cui ormone della crescita, PTH, PGE2 e ormoni tiroidei . La sclerostina, un ruolo importante nella formazione ossea, è una proteina espressa dagli osteociti. Infatti, la sclerostina supporta la massa ossea proibendo la via Wnt / B-catenina. Wnt è una via di segnalazione che prolifera osteoprogenitor e riduce al minimo l’apoptosi osteoblasti maturi. L’esercizio e il carico meccanico seguito portano alla riduzione della sintesi della sclerostina ossea. Successivamente, la formazione ossea osteoblastica aumenta e la perdita ossea osteoclastica diminuisce . Ci sono alcune prove forti che hanno dimostrato livelli di mRNA declino esercizio di marcatori da riassorbimento osseo come TRAPPOLA, catepsina-K, e recettori calcitonina . Inoltre, la partecipazione all’esercizio fisico potrebbe aumentare alcuni marcatori osteogenici come OCL, Runx2, Osx, BAP, BMP2 e collagene di tipo 1 negli osteoblasti . È stato dimostrato che BAP e OCL, che sono marcatori di formazione ossea, sono sovraregolati e TRAP (fosfatasi acida resistente al tartrato), che è un marcatore di riassorbimento osseo, è downregolato entro un piano di esercizio di 8 settimane nelle donne .

È stato dimostrato che l’esercizio promuove la salute delle ossa anche attraverso la regolazione del percorso RANKL/RANK/OPG .

3.2. Effetti favorevoli dell’esercizio sulla salute delle ossa dal regolamento RANKL/RANK/OPG

La figura 1 presenta i dettagli del ruolo positivo dell’esercizio nel rimodellamento osseo. Gli osteoblasti e gli osteoclasti sono responsabili rispettivamente della formazione ossea e del riassorbimento osseo. Quindi gli effetti dell’esercizio su questi 2 tipi di cellule aiuterebbero a capire l’associazione tra esercizio, modellazione ossea e rimodellamento osseo . L’esercizio è responsabile della soppressione nell’osteoclastogenesi e nel rimodellamento osseo, che è mediato attraverso la via OPG/RANKL rilasciata da osteoblasti, osteociti e MSC .

Figura 1

Interazione di esercizio e percorso biomolecolare RANKL/RANK/OPG. OPG: osteoprotegerina; RANK: attivatore recettoriale del fattore nucleare kB; RANKL: attivatore recettoriale del ligando NF-kB.

Ci sono più studi sugli animali che studiano l’effetto degli esercizi cronici sul percorso. In uno studio condotto utilizzando ratti con CKD, l’espressione di RANKL e osteocalcina è aumentata dopo l’esercizio del tapis roulant di resistenza . Un altro studio ha dimostrato gli effetti dell’esercizio fisico sull’osteoporotico indotto da glucocorticoidi che è stato studiato nei ratti. I risultati di questo studio hanno confermato che la perdita ossea indotta da RANKL e RANKL sarebbe inibita dalla vibrazione e dall’allenamento del tapis roulant . È stato suggerito che l’esercizio di stimolazione del tapis roulant e delle vibrazioni porti ad una diminuzione dell’espressione di RANKL e ad un aumento dell’espressione OPG nei ratti osteoporotici indotti da glucocorticoidi . OPG e RANKL sono stati significativamente aumentati in risposta a 5 minuti di attività fisica. In questo studio, che è stato eseguito su cellule di ratti osteoporotici indotte da prednisolone, sono stati utilizzati come esempi di allenamento fisico tapis roulant e piattaforma vibrante. I risultati del gruppo trattato con tapis roulant e vibration stimulation training hanno indicato una successiva diminuzione del RANKL e un aumento dei livelli di OPG . Alcuni studi limitati sugli animali hanno riportato effetti benefici dell’esercizio acuto sulla via. Diminuzione dei livelli di RANKL e aumento dei livelli di OPG sono stati osservati in un esperimento con osteoblasti murini di formazione acuta MC3T3-E1 . In uno studio di esercizio cronico condotto nei ratti, è stato mostrato un aumento del rapporto OPG / RANKL a causa di una diminuzione dell’espressione di RANKL . D’altra parte, uno studio in vitro ha dimostrato che lo sforzo meccanico potrebbe portare all’abbondanza nei livelli di OPG e alla diminuzione dei livelli di M-CSF senza alterazioni nei livelli di RANKL negli osteoblasti umani . Rubin et al. ha suggerito che il carico meccanico potrebbe causare una riduzione del RANKL, con conseguente forte protezione della perdita ossea e della proliferazione degli osteoclasti .

Diversi studi precedenti hanno riportato l’influenza di esercizi acuti sulla via RANKL/RANK/OPG. Scott et al. riferito che l’esercizio di resistenza acuto provoca un aumento dei livelli di BAP e OPG negli uomini sani . L’esercizio acuto ad alta intensità migliorerebbe immediatamente OPG e RANKL. Inoltre, questo studio ha dimostrato che l’esercizio di 5 minuti aumenta IL-1a, IL-1B, IL-6 e TNF-a e l’esercizio di 1 ora li ha riportati ai livelli di base . I risultati di un altro studio hanno suggerito che la corsa di resistenza ha fatto una riduzione di sRANKL e un aumento delle concentrazioni di OPG. L’intensità di questi risultati dipende dalla distanza e dalla durata del percorso . Dopo un periodo di prestazioni con 80% VO2max e 40% VO2max intensità, i livelli di OPG nel siero sono aumentati appena sotto condizioni di esercizio ad alta intensità nelle donne anziane . Sulla base di uno studio clinico fatto da Mezil et al., l’esercizio ad alta intensità a basso impatto aumenterebbe i livelli di OPG, RANKL e ALP negli studenti universitari maschi . Gli autori hanno notato che, in assenza di un esercizio adeguato, gli effetti del percorso RANKL/RANK/OPG sarebbero minimi . L’esercizio di allenamento acuto con intensità VO2max 60% o 80% non ha potuto modificare i livelli sierici di RANKL e OPG, né l’espressione di mRNA RANKL / RANK / OPG nelle donne del college .

Oltre all’esercizio acuto, gli esercizi cronici esercitano effetti simili sulla via RANKL/RANK/OPG. In un’indagine, l’esercizio cronico a lungo termine e intensivo causa una sovraregolazione dell’espressione OPG nelle donne in postmenopausa rispetto a quella nei casi sedentari . Un articolo riportava che dopo un piano di camminata ad alto impatto di 10 settimane, diminuiva significativamente i livelli di RANKL senza cambiamenti significativi nei livelli di OPG negli uomini di mezza età . Alcuni risultati hanno suggerito che i livelli RANKL e OPG e le loro espressioni non cambiano necessariamente con l’esercizio. Ad esempio, un esercizio di resistenza di 32 settimane accompagnato da un esercizio con pesi non ha avuto alcun effetto sui livelli di RANKL e OPG e sul loro rapporto . Allo stesso modo, nelle donne anziane, dopo 8 mesi di esercizio di resistenza o esercizio aerobico, non sono stati osservati cambiamenti significativi nei livelli di RANKL e OPG . Dopo 12 settimane di esercizio combinato, Kim et al. non sono stati riscontrati cambiamenti significativi nelle concentrazioni sieriche di OPG e RANKL, né nell’espressione di mRNA di segnalazione RANKL/RANK/OPG .

Insieme agli studi sugli animali e sugli adulti umani, ci sono diversi percorsi che includono bambini e adolescenti. Questi studi si sono concentrati principalmente su esercizi acuti. In uno di questi studi, sono state valutate le risposte osteochine al riposo e agli esercizi pliometrici nei bambini. Ragazzi e ragazze con 10 anni in media sono stati inclusi in questo studio e le quantità di RANKL e OPG sono state misurate prima e dopo l’esercizio (5 min, 1 ora e 24 ore). Nell’analisi pre-esercizio, si è scoperto che i ragazzi hanno livelli più elevati di RANKL che indicavano la discriminazione nel turnover osseo tra i due sessi attraverso il tempo di crescita. Le ragazze hanno mostrato una riduzione del RANKL attraverso l’esercizio e ha continuato a ridurre di più quando hanno continuato a esercitare fino a 24 h. OPG è potenziato dall’esercizio; questo miglioramento è più alto nei ragazzi in particolare in 5 min e 1 ora di esercizio contro le ragazze che ha indicato l’incremento solo su 24 h livello di esercizio . L’altro sondaggio ha misurato gli effetti dell’esercizio pliometrico (ad alto impatto) sulle ossa nelle giovani femmine e i risultati hanno espresso una riduzione dei livelli di RANKL dopo un esercizio di 5 minuti. È rimasto inferiore al livello base (pre-esercizio) fino alla fine dell’esercizio 24 H. Tuttavia, l’OPG non è cambiato a livelli significativi . La scoperta di un’indagine ha dimostrato che una sessione di esercizio pliometrico potrebbe aumentare sia OPG che ALP (fosfatasi alcalina) nei ragazzi e nei giovani . Un altro studio ha studiato gli impatti della massa ossea dell’esercizio sulle ragazze adolescenti. I partecipanti sono stati divisi in 4 gruppi: esercizio ad alto impatto, esercizio a medio impatto, esercizio senza impatto e attività fisica per il tempo libero. I risultati non rappresentano variazioni significative nei livelli di OPG tra i gruppi; abbiamo una leggera riduzione dell’OPG attraverso la crescita solo in un gruppo ad alto impatto. Inoltre, i livelli di RANKL sono aumentati con l’età tranne che nell’esercizio senza impatto (nuotatori) che ha fatto una riduzione del RANKL . Il confronto tra le giovani formatrici professionali che esercitano 12-30 ore a settimana e le ragazze non atlete che fanno attività fisica non pianificata meno di 3 ore in una settimana ha dimostrato che RANKL aumenta contemporaneamente all’invecchiamento in entrambi i gruppi. Nessun cambiamento significativo è stato segnalato in loro . La tabella 1 mostra le caratteristiche degli studi che studiano gli effetti di diversi tipi di esercizi sul percorso RANKL/RANK/OPG.

Nonostante la forte evidenza dell’impatto dei carichi meccanici sul sistema di segnalazione RANKL/RANK/OPG, le nostre conoscenze sono ancora limitate su come questo percorso possa contribuire alla salute ossea ottimale.

4. Conclusione

Sulla base dei diversi studi che abbiamo esaminato, sono apparsi i risultati dell’antitesi. Nella maggior parte degli studi, l’esercizio fisico e le attività fisiche promuovono la salute delle ossa aumentando l’OPG e diminuendo i livelli di RANKL. Tuttavia, ci sono diverse indagini che non hanno riportato alcun cambiamento nei livelli di OPG e RANKL dopo l’esercizio. È interessante notare che la maggior parte degli esperimenti che abbiamo studiato sono stati effettuati con esercizi ad alta intensità. Secondo questi studi, l’effetto effettivo dell’esercizio sul sistema RANKL/RANK/OPG richiede ulteriori indagini. Indipendentemente da ciò, l’impatto positivo degli esercizi sulla salute delle ossa e sul benessere generale è innegabile.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non sussistono conflitti di interesse per la pubblicazione del presente manoscritto.