Resistenza della membrana

Base ionica dei primi Afterdepolarizations

Il plateau del potenziale d’azione è un tempo di alta resistenza della membrana (cioè, la conduttanza della membrana a tutti gli ioni scende a valori piuttosto bassi), quando c’è poco flusso di corrente. Di conseguenza, piccoli cambiamenti nelle correnti ripolarizzanti o depolarizzanti possono avere effetti profondi sulla durata e sul profilo del potenziale d’azione. Normalmente, durante le fasi 2 e 3, la corrente netta della membrana è verso l’esterno. Qualsiasi fattore che sposta transitoriamente la corrente netta nella direzione verso l’interno può potenzialmente superare e invertire la ripolarizzazione e portare a EADs. Tale spostamento può derivare dal blocco della corrente esterna, trasportata da Na+ o Ca2+ in quel momento, o dal miglioramento della corrente interna, per lo più trasportata da K+ in quel momento.1

Gli EAD sono stati classificati come fase 2 (che si verificano a livello di plateau del potenziale di membrana) e fase 3 (che si verificano durante la fase 3 della ripolarizzazione; vedere Fig. 3-4). I meccanismi ionici degli EADS di fase 2 e di fase 3 e gli aumenti dei potenziali d’azione che suscitano possono differire.1 Alle tensioni di membrana depolarizzate della fase 2, i canali Na + sono inattivati; quindi, la corrente dello scambiatore iCal e Na+-Ca2+ sono le principali correnti potenzialmente responsabili di EADs. L’attivazione e l’inattivazione dello stato stazionario di tensione dei canali Ca2+ di tipo L sono sigmoidali, con un intervallo di attivazione da -40 a +10 mV (con un potenziale di mezza attivazione vicino a -15 mV) e un potenziale di mezza inattivazione vicino a -35 Mv. Tuttavia, un sollievo di inattivazione per tensioni positive a 0 mV porta ad una curva di tensione a forma di U per l’inattivazione allo stato stazionario. La sovrapposizione delle relazioni di inattivazione e attivazione tensione-dipendente dello stato stazionario definisce una corrente” finestra ” vicino al plateau del potenziale d’azione, all’interno della quale possono verificarsi transizioni da stati chiusi e aperti. Man mano che il potenziale d’azione si ripolarizza nella regione della finestra, iCal aumenta e può potenzialmente essere sufficiente per invertire la ripolarizzazione, generando così l’EAD upstroke (Fig. 3-7).23

Lo scambiatore cardiaco Na+-Ca2+ scambia tre ioni Na+ per uno ion Ca2+; la direzione dipende dalle concentrazioni di Na+ e Ca2+ sui due lati della membrana e dalla differenza di potenziale transmembrana. Quando si opera in modalità avanti, questo scambiatore genera un afflusso netto Na+, resistendo così alla ripolarizzazione. L’aumento della finestra iCal aumenta ulteriormente lo scambiatore Na + – Ca2+, facilitando così la formazione di EAD e aumentando la probabilità di un potenziale d’azione innescato da EAD.23

Le EADS che si verificano in ritardo nella ripolarizzazione si sviluppano a potenziali di membrana più negativi di -60 mV in cellule atriali, ventricolari o di Purkinje che hanno potenziali di riposo normali. Normalmente, una corrente netta di membrana esterna sposta progressivamente il potenziale di membrana in direzione negativa durante la ripolarizzazione di fase 3 del potenziale d’azione. Nonostante un minor numero di dati, è stato suggerito che la corrente attraverso lo scambiatore Na+-Ca2 + e possibilmente l’INa possono partecipare all’attivazione della fase 3 EADs. Tuttavia, questo concetto è stato messo in discussione da uno studio che suggerisce che gli EADS di fase 2 sembrano essere responsabili dell’induzione degli EADs di fase 3 attraverso interazioni elettrotoniche e che un grande gradiente di tensione correlato alla ripolarizzazione eterogenea è essenziale per gli EADs di fase 3.23,24

Anche gli aumenti dei potenziali d’azione suscitati dagli EAD di fase 2 e fase 3 differiscono.1 Fase 2 I potenziali di azione innescati da EAD sono mediati esclusivamente da correnti Ca2+. Anche quando questi potenziali d’azione innescati non si propagano, possono sostanzialmente esagerare l’eterogeneità del corso temporale della ripolarizzazione del potenziale d’azione (un substrato chiave per il rientro), perché gli EADS si verificano più facilmente in alcune regioni (ad esempio, fibre di Purkinje, miocardio ventricolare medio sinistro, epicardio del tratto di deflusso ventricolare destro) rispetto ad altri (ad esempio, epicardio ventricolare sinistro, endocardio). I potenziali d’azione innescati dagli EAD di fase 3 derivano da tensioni di membrana più negative. Pertanto, i picchi possono essere causati da correnti Na+ e Ca2+ e hanno maggiori probabilità di propagarsi.

In determinate condizioni, quando un EAD è abbastanza grande, la diminuzione del potenziale di membrana porta ad un aumento della corrente netta verso l’interno (depolarizzante) e un secondo aumento o un potenziale d’azione viene attivato prima della ripolarizzazione completa del primo. Il potenziale d’azione innescato può anche essere seguito da altri potenziali d’azione, tutti che si verificano al basso livello di potenziale di membrana caratteristico del plateau o al livello più alto di potenziale di membrana della fase successiva 3 (Fig. 3-8). L’attività ritmica sostenuta può continuare per un numero variabile di impulsi e termina quando la ripolarizzazione del potenziale d’azione iniziale restituisce il potenziale di membrana ad un livello elevato. Quando si verifica la ripolarizzazione, la velocità del ritmo innescato rallenta perché la velocità dipende dal livello del potenziale di membrana. A volte la ripolarizzazione all’alto livello di potenziale di membrana può non verificarsi e il potenziale di membrana può rimanere a livello di plateau o ad un livello intermedio tra il livello di plateau e il potenziale di riposo. L’attività ritmica sostenuta può quindi continuare a livello ridotto di potenziale di membrana e assume le caratteristiche di automaticità anormale. Tuttavia, in contrasto con i ritmi automatici, senza il potenziale d’azione iniziale, non ci possono essere potenziali d’azione innescati.

La capacità dei potenziali d’azione innescati di propagarsi è correlata al livello del potenziale di membrana al quale si verifica il potenziale d’azione innescato. Più negativo è il potenziale di membrana, più canali Na + sono disponibili per l’attivazione, maggiore è l’afflusso di Na+ nella cellula durante la fase 0 e maggiore è la velocità di conduzione. A potenziali di membrana più positivi del plateau (fase 2) e all’inizio durante la fase 3, la maggior parte dei canali Na+ sono ancora inattivati e i potenziali di azione innescati hanno probabilmente dei picchi causati dall’iCal interno. Pertanto, quei potenziali di azione innescati hanno rallentamenti e sono meno in grado di propagarsi. L’aumento della dispersione della ripolarizzazione facilita la capacità degli EAD di fase 2 di innescare risposte ventricolari di propagazione.24

Una condizione fondamentale che sta alla base dello sviluppo di EADs è il prolungamento del potenziale d’azione, che si manifesta sull’ECG superficiale mediante il prolungamento del QT. Ipopotassiemia, ipomagnesiemia, bradicardia e farmaci possono predisporre alla formazione di EADs, invariabilmente nel contesto di prolungare la durata del potenziale d’azione; i farmaci sono la causa più comune. Gli agenti antiaritmici di classe IA e III prolungano la durata del potenziale d’azione e l’intervallo QT, effetti destinati ad essere terapeutici ma che spesso causano proaritmia. Farmaci non cardiaci come alcune fenotiazine, alcuni antistaminici non sedativi e alcuni antibiotici possono anche prolungare la durata del potenziale d’azione e predisporre ad aritmie innescate mediate da EAD, in particolare quando vi è ipopotassiemia associata, bradicardia o entrambi. La diminuzione della concentrazione extracellulare di K + diminuisce paradossalmente alcuni IK di membrana (in particolare l’IKr) nel miocita ventricolare. Questa scoperta spiega perché l’ipopotassiemia causa il prolungamento del potenziale d’azione e l’EADs. L ‘attività innescata mediata da EAD è probabilmente alla base dell’ inizio della caratteristica VT polimorfica, torsades de pointes, osservata in pazienti con forme congenite e acquisite di sindrome del QT lungo (vedere Capitolo 31). Sebbene la genesi delle aritmie ventricolari in questi pazienti non sia ancora chiara, una marcata dispersione transmurale della ripolarizzazione può creare una finestra vulnerabile per lo sviluppo del rientro. Le EADS derivanti da queste regioni possono essere alla base dei complessi prematuri che iniziano o perpetuano la tachicardia.1 Le cardiopatie strutturali come l’ipertrofia cardiaca e il fallimento possono anche ritardare la ripolarizzazione ventricolare—il cosiddetto rimodellamento elettrico-e predisporre ad aritmie correlate ad anomalie della ripolarizzazione. Le anomalie della ripolarizzazione nell’ipertrofia e nel fallimento sono spesso amplificate dalla terapia farmacologica concomitante o dai disturbi elettrolitici.

EADs sono opposti da ATP-dipendente K+ canale (IKATP) apri (pinacidil, cromakalim, rimakalim, e nicorandil), magnesio, blocco alfa-adrenergico, tetrodotossina, nitrendipina, e farmaci antiaritmici che riducono il potenziale d’azione (ad esempio, lidocaina e mexiletina). La stimolazione alfa-adrenergica può esacerbare EADs.

Si pensava tradizionalmente che, a differenza dei PAPÀ, gli EAD non dipendessero da un aumento del Ca2+ intracellulare; invece, il prolungamento del potenziale d’azione e la riattivazione delle correnti depolarizzanti sono fondamentali per la loro produzione. Prove sperimentali più recenti hanno suggerito un’interrelazione precedentemente non apprezzata tra carico intracellulare di Ca2+ e EADs. I livelli citosolici di Ca2 + possono aumentare quando i potenziali d’azione sono prolungati. Questa situazione, a sua volta, sembra migliorare iCal (possibilmente tramite Ca2+-calmodulina chinasi attivazione), prolungando così ulteriormente la durata del potenziale d’azione, oltre a fornire la corrente verso l’interno di guida EADs. Il caricamento intracellulare di Ca2+ per prolungamento del potenziale d’azione può anche aumentare la probabilità di PAPÀ. L’interrelazione tra Ca2 + intracellulare, PAPÀ, e EADs può essere una spiegazione per la suscettibilità dei cuori che sono Ca2 + caricato (ad esempio, in ischemia o insufficienza cardiaca congestizia) a sviluppare aritmie, in particolare sull’esposizione a farmaci che prolungano il potenziale d’azione.