Savaysa

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Edoxaban è un inibitore selettivo di FXa. Non richiede antitrombina III per l’attività antitrombotica. Edoxaban inibisce l’FXa libero e l’attività della protrombinasi e inibisce l’aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. L’inibizione di FXa nella cascata di coagulazione riduce la generazione di trombina e riduce la formazione di trombi.

Farmacodinamica

Come risultato dell’inibizione dell’FXa, edoxaban prolunga i test del tempo di coagulazione come il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). I cambiamenti osservati in PT, INR e aPTT alla dose terapeutica prevista, tuttavia, sono piccoli, soggetti ad un alto grado di variabilità e non utili nel monitoraggio dell’effetto anticoagulante di edoxaban. Dopo somministrazione orale, si osservano effetti farmacodinamici di picco entro 1-2 ore, che corrispondono alle concentrazioni di picco di edoxaban (Cmax).

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio approfondito del QT in uomini e donne sani di età compresa tra 19 e 45 anni, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc con edoxaban (90 mg e 180 mg).

Effetto dei PCC sulla farmacodinamica di SAVAYSA

Non esiste una valutazione sistematica dell’inversione del sanguinamento da parte dei prodotti concentrati del complesso protrombinico a 4 fattori (PCC) in pazienti che hanno ricevuto SAVAYSA.

Gli effetti della PCC (50 UI/kg) sulla farmacodinamica di edoxaban sono stati studiati in soggetti sani a seguito di biopsia con punch. Dopo la somministrazione di una dose singola di edoxaban, il potenziale endogeno di trombina (ETP) è tornato ai livelli basali pre-edoxaban in 0,5 ore dopo l’inizio di un’infusione di 15 minuti di 50 UI/kg di PCC, rispetto a più di 24 ore con placebo. I livelli medi di ETP hanno continuato ad aumentare e hanno superato i valori basali pre-edoxaban, raggiungendo aumenti massimi (~40% rispetto ai livelli pre-edoxaban) a 22 ore dall’inizio della dose di PCC, che è stata l’ultima osservazione di ETP. La rilevanza clinica di questo aumento della PTE non è nota.

Interazioni farmacodinamiche

Aspirina

La co-somministrazione di aspirina (100 mg o 325 mg) ed edoxaban ha aumentato il tempo di sanguinamento rispetto a quello osservato con entrambi i farmaci da soli.

FANS (Naprossene)

La co-somministrazione di naprossene (500 mg) ed edoxaban ha aumentato il tempo di sanguinamento rispetto a quello osservato con entrambi i farmaci da soli.

Farmacocinetica

Edoxaban mostra una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose per dosi da 15 a 150 mg e da 60 a 120 mg dopo dosi singole e ripetute, rispettivamente, in soggetti sani.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco di edoxaban sono osservate entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è del 62%. Il cibo non influenza l’esposizione sistemica totale a edoxaban. SAVAYSA è stato somministrato con o senza cibo negli studi ENGAGE AF-TIMI 48 e Hokusai VTE.

La somministrazione di una compressa da 60 mg frantumata, miscelata in salsa di mele o sospesa in acqua e somministrata attraverso un sondino nasogastrico, ha mostrato un’esposizione simile rispetto alla somministrazione di una compressa intatta.

Distribuzione

La disposizione è bifasica. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di 107 (19,9) L . In vitro il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 55%. Non vi è alcun accumulo clinicamente rilevante di edoxaban (rapporto di accumulo 1,14) con somministrazione una volta al giorno.

Le concentrazioni allo Steady-state vengono raggiunte entro 3 giorni.

Metabolismo

edoxaban immodificato è la forma predominante nel plasma. Vi è un metabolismo minimo tramite idrolisi (mediata dalla carbossilesterasi 1), coniugazione e ossidazione da parte del CYP3A4.

Il metabolita predominante M-4, formato per idrolisi, è umano-specifico e attivo e raggiunge meno del 10% dell’esposizione del composto progenitore in soggetti sani. L’esposizione agli altri metaboliti è inferiore al 5% dell’esposizione ad edoxaban.

Eliminazione

Edoxaban viene eliminato principalmente come farmaco immodificato nelle urine. La clearance renale (11 L/ora) rappresenta circa il 50% della clearance totale di edoxaban (22 L/ora). Il metabolismo e l’escrezione biliare / intestinale rappresentano la clearance rimanente. L ‘ emivita terminale di eliminazione di edoxaban dopo somministrazione orale è di 10-14 ore.

Popolazioni specifiche

Insufficienza epatica

In uno studio di farmacocinetica dedicato, i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classificati come Child-Pugh A o Child-Pugh B) hanno mostrato farmacocinetica e farmacodinamica simili al gruppo di controllo sano corrispondente. Non vi è esperienza clinica con edoxaban in pazienti con insufficienza epatica grave .

Compromissione Renale

In un apposito studio di farmacocinetica, totale esposizione sistemica a edoxaban per i soggetti con CrCL > 50 < 80 mL/min, CrCL da 30 a 50 mL/min, CrCL < 30 mL/min, o sottoposti a dialisi peritoneale, sono state aumentate del 32%, 74%, 72% e il 93%, rispettivamente, rispetto a soggetti con CrCL ≥ 80 mL/min .

Emodialisi

Una sessione di emodialisi di 4 ore ha ridotto l’esposizione totale di edoxaban di meno del 7%.

Età

In un’analisi farmacocinetica di popolazione, dopo aver preso in considerazione la funzionalità renale e il peso corporeo, l’età non ha avuto ulteriori effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di edoxaban.

Peso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione totale nei pazienti con basso peso corporeo mediano (55 kg) è aumentata del 13% rispetto ai pazienti con alto peso corporeo mediano (84 kg).

Sesso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione, dopo aver tenuto conto del peso corporeo, il sesso non ha avuto ulteriori effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di edoxaban.

Razza

In un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione a edoxaban in pazienti asiatici e in pazienti non asiatici è risultata simile.

Interazioni farmacologiche

Studi di interazioni farmacologiche in vitro

Studi in vitro indicano che edoxaban non inibisce i principali enzimi del citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4) e non induce CYP1A2, CYP3A4 o il trasportatore P-gp (MDR1). I dati in vitro indicano inoltre che edoxaban non inibisce i seguenti trasportatori a concentrazioni clinicamente rilevanti: P-gp, i trasportatori di anioni organici OAT1 o OAT3; i trasportatori di cationi organici OCT1 o OCT2; o i polipeptidi trasportatori di ioni organici OATP1B1 o OATP1B3. Edoxaban è un substrato del trasportatore P-gp.

Impatto di altri farmaci su SAVAYSA

L’effetto di amiodarone co-somministrato, ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina, verapamil e rifampicina sull’esposizione a edoxaban è mostrato nella Figura 12.1.

Figura 12.1: Riassunto dei risultati degli studi di interazione farmacologica

Impatto di Edoxaban su altri farmaci

Edoxaban ha aumentato la Cmax della digossina somministrata in concomitanza del 28%; tuttavia, l’AUC non è stata influenzata. Edoxaban non ha avuto alcun effetto sulla Cmax e sull’AUC della chinidina.

Edoxaban ha ridotto la Cmax e l’AUC di verapamil somministrato in concomitanza del 14% e del 16%, rispettivamente.

Studi clinici

Fibrillazione atriale non valvolare

Lo studio ENGAGE AF-TIMI 48

Lo studio ENGAGE AF-TIMI 48 (NCT00781391) è stato uno studio multinazionale, in doppio cieco, di non inferiorità che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di due bracci di trattamento SAVAYSA (60 mg e 30 mg) con warfarin (titolato a INR 2.0 a 3.0) nel ridurre il rischio di ictus ed eventi embolici sistemici in pazienti con NVAF. Il margine di non inferiorità (grado di inferiorità di SAVAYSA rispetto al warfarin che doveva essere escluso) è stato fissato al 38%, riflettendo l’effetto sostanziale del warfarin nella riduzione degli ictus. L’analisi primaria includeva sia ictus ischemico che emorragico.

Per entrare nello studio, i pazienti dovevano avere uno o più dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi per l’ictus:

• un precedente ictus (ischemico o di tipo sconosciuto), attacco ischemico transitorio (TIA) o non-CNS embolia sistemica, o
• 2 o più dei seguenti fattori di rischio:
  • età ≥ 75 anni,
  • ipertensione
  • insufficienza cardiaca, o
  • diabete mellito

Un totale di 21,105 i pazienti sono stati randomizzati e seguiti per una mediana di 2,8 anni e trattati per una media di 2,5 anni. I pazienti nei bracci di trattamento SAVAYSA hanno dimezzato la dose (60 mg dimezzati a 30 mg o 30 mg dimezzati a 15 mg) se era presente uno o più dei seguenti fattori clinici: CrCL ≤ 50 ml/min, basso peso corporeo (≤ 60 kg) o uso concomitante di specifici inibitori della P-gp (verapamil, chinidina, dronedarone). I pazienti in terapia antiretrovirale (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir) e ciclosporina sono stati esclusi dallo studio. Circa il 25% dei pazienti in tutti i gruppi di trattamento ha ricevuto una dose ridotta al basale e un ulteriore 7% è stato ridotto durante lo studio. La ragione più comune per la riduzione della dose è stata una CrCL ≤ 50 mL / min alla randomizzazione (19% dei pazienti).

I pazienti erano ben bilanciati rispetto alle caratteristiche demografiche e basali. Le percentuali di pazienti di età ≥ 75 anni e ≥ 80 anni sono state approssimativamente del 40% e del 17%, rispettivamente. La maggior parte dei pazienti era caucasica (81%) e di sesso maschile (62%). Circa il 40% dei pazienti non aveva assunto un antagonista della vitamina K (VKA) (cioè non aveva mai assunto un VKA o non aveva assunto un VKA per più di 2 mesi).

Il peso corporeo medio del paziente era di 84 kg (185 libbre) e il 10% dei pazienti aveva un peso corporeo ≤ 60 kg. Le malattie concomitanti dei pazienti in questo studio includevano ipertensione (94%), insufficienza cardiaca congestizia (58%) e precedente ictus o attacco ischemico transitorio (28%). Al basale, circa il 30% dei pazienti assumeva aspirina e circa il 2% dei pazienti assumeva tienopiridina.

I pazienti randomizzati al braccio warfarin hanno raggiunto un TTR medio (time in therapeutic range, INR 2.0-3.0) del 65% nel corso dello studio.

L’endpoint primario dello studio è stato il verificarsi del primo ictus (ischemico o emorragico) o di un evento embolico sistemico (VEDERE) che si è verificato durante il trattamento o entro 3 giorni dall’ultima dose assunta. Nei risultati complessivi dello studio, mostrati nella Tabella 14.1, entrambi i bracci di trattamento di SAVAYSA sono risultati non inferiori a warfarin per l’endpoint primario di efficacia di stroke o SEE. Tuttavia, il braccio di trattamento da 30 mg (15 mg dose ridotta) era numericamente meno efficace del warfarin per l’endpoint primario ed era anche marcatamente inferiore nel ridurre il tasso di ictus ischemico. Sulla base dell’analisi di superiorità pianificata (ITT, che ha richiesto p < 0.01 per il successo), la superiorità statistica del braccio di trattamento da 60 mg (30 mg ridotto in dose) rispetto al warfarin non è stata stabilita nella popolazione totale dello studio, ma c’è stata una tendenza favorevole .

Tabella 14.1: Colpi e Embolici Sistemici Eventi in ENGAGE AF-TIMI 48 Studio (mITT, su Treatmenta)

Eventi	SAVAYSA 30 mgb (N = 7002) n (%/anno)c	SAVAYSA 60 mgb (N = 7012) n (%/anno)c	Warfarin (N = 7012) n (%/anno)c	SAVAYSA 30 mg vs warfarin HR (IC)p-value	SAVAYSA 60 mg vs warfarin HR (IC)p-value
Primo Colpo o VEDERE	253 (1.6)	182 (1.2)	232 (1.5)	1.07 (0.87, 1.31) p = 0.44	0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017
Ischemic Stroke	225 (1.4)	135 (0.9)	144 (0.9)	1.54 (1.25, 1.90)	0.94 (0.75, 1.19)
Hemorrhagic Stroke	18 (0.1)	39 (0.3)	75 (0.5)	0.24 (0.14, 0.39)	0.52 (0.36, 0.77)
Systemic Embolism	10 (< 0.1)	8 (< 0.1)	13 (< 0.1)	0.75 (0.33, 1.72)	0.62 (0.26, 1.50)
Abbreviations: HR = Hazard Ratio versus Warfarin, IC = Intervallo di confidenza, n = numero di eventi, mITT = Intent-to-Treat modificato, N = numero di pazienti nella popolazione mITT, VEDERE = Evento embolico sistemico, anno = anno. a Include gli eventi durante il trattamento o entro 3 giorni dalla sospensione del trattamento in studio b Include la dose ridotta dei pazienti a 15 mg per il gruppo trattato con 30 mg e a 30 mg per il gruppo trattato con 60 mg c La percentuale di eventi (%/anno) è calcolata come numero di eventi/esposizione soggetto-anno. d IC al 97,5% per l’endpoint primario del primo ictus o SEE. 95% CI per ictus ischemico, ictus emorragico o embolia sistemica

Figura 14.1 è un grafico del tempo dalla randomizzazione al verificarsi del primo endpoint primario in tutti i pazienti randomizzati a 60 mg SAVAYSA o warfarin.

Figura 14.1: Il metodo di Kaplan-Meier Cumulativo Tasso di Eventi Stime per l’Endpoint Primario (prima ricorrenza di ictus o VEDERE) (mITT*)

Il tasso di incidenza dell’endpoint primario di ictus in pazienti (N = 1776) trattati con 30 mg di dosaggio ridotto di SAVAYSA a causa di un CrCL livello ≤ 50 mL/min, basso peso corporeo ≤ 60 kg, o con l’uso concomitante di un P-gp farmaco inibitore, è stato 1.79% all’anno. I pazienti con una qualsiasi di queste caratteristiche che sono stati randomizzati a ricevere warfarin hanno avuto un tasso di incidenza dell’endpoint primario del 2,21% all’anno .

In tutti i pazienti randomizzati durante il periodo di studio complessivo, i tassi di morte CV con SAVAYSA e warfarin sono stati rispettivamente del 2,74% all’anno rispetto al 3,17% all’anno .

I risultati dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 per l’endpoint primario di efficacia per la maggior parte dei sottogruppi principali sono visualizzati nella Figura 14.2.

Figura 14.2: Studio ENGAGE AF-TIMI 48: Endpoint primario di Efficacia da parte di Sottogruppi (Analisi ITT Set)

Nota: La figura qui sopra presenta effetti in vari sottogruppi che sono caratteristiche di base e la maggior parte dei quali sono stati pre-specificati. I limiti di confidenza del 95% mostrati non tengono conto del numero di confronti effettuati, né riflettono l’effetto di un particolare fattore dopo l’aggiustamento per tutti gli altri fattori. L’apparente omogeneità o eterogeneità tra i gruppi non dovrebbe essere interpretata in modo eccessivo.

I risultati dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 mostrano una forte relazione tra i livelli ematici di edoxaban e la sua efficacia nel ridurre il tasso di ictus ischemico. Nei pazienti del braccio di trattamento con 30 mg (compresi i pazienti con dose ridotta a 15 mg) è stato osservato un aumento del 64% della frequenza di ictus ischemico rispetto al braccio di trattamento con 60 mg (inclusi i pazienti con dose ridotta a 30 mg). Circa la metà della dose di SAVAYSA viene eliminata dal rene e i livelli ematici di edoxaban sono più bassi nei pazienti con migliore funzionalità renale, con una media di circa il 30% in meno nei pazienti con CrCL > 80 ml/min e il 40% in meno nei pazienti con CrCL > 95 ml/min rispetto ai pazienti con CrCL > 50 a ≤ 80 mL/min. Data la chiara relazione tra dose e livelli ematici e efficacia nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, si potrebbe prevedere che i pazienti con una migliore funzionalità renale mostrerebbero un effetto minore di SAVAYSA rispetto a warfarin rispetto ai pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa, e questo è stato effettivamente osservato.

La Tabella 14.2 mostra i risultati per l’endpoint primario di efficacia dello studio del primo ictus o SEE, nonché gli effetti sull’ictus ischemico ed emorragico nei sottogruppi CrCL pre-randomizzazione per SAVAYSA 60 mg (inclusi 30 mg ridotti in dose) e warfarin. C’è stata una diminuzione del tasso di ictus ischemico con SAVAYSA 60 mg rispetto a warfarin in pazienti con CrCL > da 50 a ≤ 80 mL/min . Nei pazienti con CrCL > da 80 a ≤ 95 mL / min i risultati per l’ictus ischemico favoriscono leggermente il warfarin con un intervallo di confidenza che attraversa 1.0 . Il tasso di ictus ischemico era più alto rispetto al warfarin nei pazienti con CrCL > 95 ml / min . I dati farmacocinetici indicano che i pazienti con CrCL > 95 ml/min presentavano livelli plasmatici di edoxaban più bassi, insieme a una minore velocità di sanguinamento rispetto a warfarin rispetto ai pazienti con CrCL ≤ 95 ml / min. Di conseguenza, SAVAYSA non deve essere usato in pazienti con CrCL > 95 ml / min .

In pazienti con CrCL ≤ 95 ml/min, il braccio di trattamento SAVAYSA 60 mg (dose ridotta di 30 mg) ha ridotto il rischio di ictus o di VEDERE rispetto al warfarin .

Nella popolazione indicata (CrCL ≤ 95 ml/min), durante il periodo complessivo dello studio, i tassi di morte CV con SAVAYSA e warfarin sono stati rispettivamente del 2,95% all’anno rispetto al 3,59% all’anno .

Tabella 14.2: Endpoint primario, Ischemico e Ictus Emorragico Risultati in Funzione della Clearance della Creatinina (mITT Popolazione, In corso di Trattamento)

TIPO di ICTUS Funzione Renale Subgroupsa	Braccio del Trattamento	n (N)	Tasso di Eventi (%/anno)	SAVAYSA 60 mg vs Warfarin HR (95% CI)
ENDPOINT PRIMARIO (CORSA/VEDERE)
≤ 95 (Indicato Popolazione)	Warfarin	211 (5485)	1.8	0.68 (0.55, 0.84)
	SAVAYSA 60 mg	142(5417)	1.2
≤ 50b	Warfarin	50 (1356)	2.0	0.90 (0.60, 1.34)
	SAVAYSA 60 mg	45 (1372)	1.8
> 50 il tasso ≤ 80	Warfarin	135 (3053)	2.0	0.53 (0.40, 0.70)
	SAVAYSA 60 mg	71 (3020)	1.1
> 80 il tasso ≤ 95	Warfarin	26 (1076)	1.0	1.05 (0.61, 1.82)
	SAVAYSA 60 mg	26(1025)	1.1
> 95*	Warfarin	21 (1527)	0.6	1.87 (1.10, 3.17)
	SAVAYSA 60 mg	40 (1595)	1.0
ICTUS ISCHEMICO
≤ 95 (Indicato Popolazione)	Warfarin	129 (5485)	1.1	0.80 (0.62, 1.04)
	SAVAYSA 60 mg	102 (5417)	0.9
≤ 50b	Warfarin	28 (1356)	1.1	1.11 (0.66, 1.84)
	SAVAYSA 60 mg	31 (1372)	1.2
> 50 a ≤ 80	Warfarin	83 (3053)	1.2	0.63 (0.44, 0.89)
	SAVAYSA 60 mg	52 (3020)	0.8
> 80 a ≤ 95	Warfarin	18 (1076)	0.7	1.11 (0.58, 2.12)
	SAVAYSA 60 mg	19 (1025)	0.8
> 95*	Warfarin	15 (1527)	0.4	2.16 (1.17, 3.97)
	SAVAYSA 60 mg	33 (1595)	0.9
ICTUS EMORRAGICO
≤95 (Indicato Popolazione)	Warfarin	70 (5485)	0.6	0.50 (0.33, 0.75)
	SAVAYSA 60 mg	34 (5417)	0.3
≤50b	Warfarin	18 (1356)	0.7	0.66 (0.32, 1.36)
	SAVAYSA 60 mg	12 (1372)	0.5
> 50 a ≤ 80	Warfarin	45 (3053)	0.7	0.38 (0.22, 0.67)
	SAVAYSA 60 mg	17 (3020)	0.3
> 80 a ≤95	Warfarin	7(1076)	0.3	0.76 (0.24, 2.38)
	SAVAYSA 60 mg	5(1025)	0.2
> 95*	Warfarin	6(1527)	0.2	0.98 (0.31, 3.05)
	SAVAYSA 60 mg	6(1595)	0.2
Abbreviazioni: HR = Hazard Ratio versus Warfarin, CI = Intervallo di Confidenza, n = numero di eventi, mITT = Modificato Intent-to-Treat, N = numero di pazienti in mITT popolazione, yr = anno. * Vedere AVVERTENZA a I sottogruppi di funzionalità renale si basano sulla clearance della creatinina stimata in mL / min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault. b l ‘ 83% dei pazienti con CrCL pre-randomizzazione ≤ 50 ml/min nel gruppo trattato con SAVAYSA 60 mg è stato ridotto dalla dose e di conseguenza ha ricevuto SAVAYSA 30 mg al giorno. Tutti i pazienti del gruppo warfarin con CrCL ≤ 50 ml / min sono stati trattati allo stesso modo di quelli con livelli più elevati di CrCL.

Transizione ad altri anticoagulanti Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48

Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, gli schemi per la transizione dal farmaco in studio al warfarin in aperto alla fine dello studio sono stati associati a tassi simili di ictus ed embolia sistemica nei gruppi SAVAYSA 60 mg e warfarin . Nel gruppo SAVAYSA 60 mg 7 (0,2%) di 4529 pazienti hanno avuto un ictus o VEDERE rispetto a 7 (0,2%) di 4506 pazienti nel braccio warfarin.

Trattamento Della Trombosi Venosa Profonda Ed Embolia Polmonare

Il Hokusai VTE Studio

SAVAYSA per il trattamento di pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (PE) è stato studiato in una multinazionale, in doppio cieco, studio (Hokusai VTE) (NCT00986154), che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di SAVAYSA 60 mg per via orale una volta al giorno al warfarin (titolato al INR 2.0-3.0) in pazienti con acuta sintomatica della tromboembolia venosa (TEV) (TVP o ep con o senza TVP). Tutti i pazienti hanno avuto TEV confermata da un’appropriata diagnostica per immagini al basale e hanno ricevuto una terapia iniziale con eparina con eparina a basso peso molecolare (LMWH) o eparina non frazionata per almeno 5 giorni e fino a quando l’INR (fittizia o reale) era ≥ 2,0 su due misurazioni. Il trattamento farmacologico in cieco nel braccio warfarin è stato iniziato in concomitanza con la terapia iniziale con eparina e nel braccio SAVAYSA dopo l’interruzione dell’eparina iniziale. I pazienti randomizzati a SAVAYSA hanno ricevuto 30 mg una volta al giorno se soddisfacevano uno o più dei seguenti criteri: CrCL da 30 a 50 ml / min, peso corporeo ≤ 60 kg, o uso concomitante di specifici inibitori della P-gp (verapamil e chinidina o somministrazione concomitante a breve termine di azitromicina, claritromicina, eritromicina, itraconazolo orale o ketoconazolo orale). Il regime posologico di edoxaban doveva essere riportato al dosaggio regolare di 60 mg una volta al giorno in qualsiasi momento il soggetto non assumeva il farmaco concomitante a condizione che non fossero soddisfatti altri criteri per la riduzione della dose. Nello studio non sono stati ammessi altri inibitori della P-gp. I pazienti in terapia antiretrovirale (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir) e ciclosporina sono stati esclusi dallo studio Hokusai VTE. L’uso concomitante di questi farmaci con SAVAYSA non è stato studiato nei pazienti. La durata del trattamento è stata da 3 mesi fino a 12 mesi, determinata dallo sperimentatore in base alle caratteristiche cliniche del paziente. I pazienti sono stati esclusi se hanno richiesto trombectomia, inserimento di un filtro cavale, uso di un agente fibrinolitico o uso di altri inibitori della P-gp, avevano una clearance della creatinina < 30 ml/min, significativa malattia epatica o sanguinamento attivo. L ‘ outcome primario di efficacia è stato il TEV sintomatico, definito come il composto di TVP ricorrente, nuova EP sintomatica non fatale e EP fatale durante il periodo di studio di 12 mesi.

Un totale di 8292 pazienti sono stati randomizzati a ricevere SAVAYSA o warfarin e sono stati seguiti per una durata media del trattamento di 252 giorni per SAVAYSA e 250 giorni per warfarin. L’età media era di circa 56 anni. La popolazione era il 57% maschile, il 70% caucasica, il 21% asiatica e circa il 4% nera. La diagnosi presentata è stata EP (con o senza TVP) nel 40,7% e TVP solo nel 59,3% dei pazienti. Al basale, 27.il 6% dei pazienti presentava solo fattori di rischio temporanei (es. trauma, chirurgia, immobilizzazione, terapia estrogenica). Complessivamente il 9,4% aveva una storia di cancro, il 17,3% dei pazienti aveva un’età ≥ 75 anni e/o un peso corporeo ≤ 50 kg e/o un CrCL < 50 mL/min e il 31,4% dei pazienti aveva NT-ProBNP ≥ 500 pg/mL.

L’aspirina è stata assunta come trattamento concomitante con farmaci antitrombotici da circa il 9% dei pazienti in entrambi i gruppi.

Nel gruppo trattato con warfarin, il TTR mediano (time in therapeutic range, INR 2,0-3,0) è stato del 65,6%.

Un totale di 8240 pazienti (n = 4118 per SAVAYSA e n = 4122 per warfarin) hanno ricevuto il farmaco in studio e sono stati inclusi nella popolazione intent-to-treat (mITT) modificata. SAVAYSA è stato dimostrato non inferiore a warfarin per l’endpoint primario di TEV ricorrente (Tabella 14.3, Figura 14.3).

Tabella 14.3: Risultati dell’endpoint primario di efficacia composito in Hokusai VTE (Periodo complessivo dello studio mITT)

Endpoint primario	SAVAYSAa n/N (%)	Warfarin n/N (%)	SAVAYSA vs. Warfarin HR (95% CI)
Tutti i pazienti con sintomatica ricorrente VTEb	130/4118 (3.2)	146/4122 (3.5)	0.89 (0.70,1.13)
PE con o senza DVT	73/4118 (1.8)	83/4122 (2.0)	–
Fatale PE e la Morte, dove PE non può essere esclusa	24/4118 (0.6)	24/4122 (0.6)	–
Non fatali PE	49/4118 (1.2)	59/4122 (1.4)	–
DVT solo	57/4118 (1.4)	63/4122 (1.5)	–
Indice PEc sintomatico di pazienti con recidiva di TEV	47/1650 (2.8)	65/1669 (3.9)	–
Indice DVTd sintomatico di pazienti con recidiva di TEV	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	–
Abbreviazioni: mITT = modificato intent-to-treat; HR =hazard ratio vs warfarin; IC =intervallo di confidenza; N = numero di pazienti in mITT popolazione; n = numero di eventi un Include i pazienti dose ridotta a 30 mg. Tra i 1452 (17.6%) pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg), compromissione renale moderata (CrCL ≤ 50 mL/min), o l’uso concomitante di inibitori della P-gp in Hokusai VTE di studio, 22 (3.0%) del SAVAYSA pazienti (30 mg una volta al giorno, n = 733) e 30 (4,2%) del warfarin nei pazienti (n = 719) had una sintomatica ricorrente VTE evento b Endpoint Primario di Efficacia: Sintomatica ricorrente VTE (es., l’endpoint composito di TVP, EP non fatale e EP fatale) l’indice c PE si riferisce ai pazienti la cui diagnosi presentante era PE (con o senza TVP concomitante) l’indice d TVP si riferisce ai pazienti la cui diagnosi presentante era solo TVP

Figura 14.3: Il metodo di Kaplan-Meier Cumulativo Tasso di Eventi Stime per Aggiudicato Recidiva di TEV (mITT analisi — sul trattamento)

Il Hokusai VTE lo Studio del Cancro

In Hokusai VTE lo studio del Cancro (NCT02073682), 1050 pazienti sono stati randomizzati a ricevere SAVAYSA 60 mg una volta al giorno, dopo almeno 5 giorni di basso peso molecolare, il trattamento con eparina o dalteparina (200 UI/kg giorno 1-30; 150 UI/kg il giorno 31 alla fine del trattamento). La durata del trattamento è stata di un minimo di 6 mesi e fino a 12 mesi.

L’efficacia di SAVAYSA è stata basata sul tasso di TEV ricorrente (mITT) durante il periodo complessivo dello studio. SAVAYSA non era inferiore alla dalteparina per il tasso di TEV ricorrente. TEV ricorrente si è verificato nel 7,9% (41/522) e 11,3% (59/524) dei pazienti nei gruppi SAVAYSA e dalteparina, rispettivamente .