Sfruttando la diagnosi precoce e il trattamento dell’HIV in Thailandia per condurre la ricerca sulla cura dell’HIV

In Thailandia, si stima che 440.000 persone vivano con l’HIV (PLWH) e 15.000 muoiono di malattie Pur avendo la più alta prevalenza di HIV in Asia, la Thailandia ha guadagnato fama per l’implementazione tremendamente efficace dei programmi di prevenzione dell’HIV che hanno ridotto il numero di nuove infezioni da HIV annuali da 115,000 in 1992 a 6400 in 2016 . Questi interventi di salute pubblica hanno avuto maggior successo nel ridurre la trasmissione dell’HIV tra le popolazioni di adulti in età riproduttiva e le persone che si iniettano droghe (PWID) .

Sulla base di questo successo, la Thailandia ha fissato l’ambizioso obiettivo di fermare l’AIDS entro il 2030 . Come parte della strategia per raggiungere questo obiettivo, il paese intende aumentare la copertura dei test HIV per le popolazioni chiave, compresi gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM), persone transgender, PWID e lavoratori del sesso. Il PLWH identificato tramite questo screening esteso sarà indirizzato immediatamente alla terapia antiretrovirale (ART) per ridurre la trasmissione dell’HIV, migliorare i risultati clinici e ottenere una rapida soppressione virale. Dal 2014, le linee guida per l’HIV della Thailandia hanno raccomandato l’iniziazione dell’ART il prima possibile , indipendentemente dal numero di cellule CD4, anticipando raccomandazioni simili dell’Organizzazione mondiale della Sanità (OMS) . Le stesse linee guida nazionali hanno anche raccomandato la profilassi pre-esposizione (PrEP) come parte di pacchetti di prevenzione dell’HIV combinati per le persone che non sono infette dall’HIV e ad alto rischio di acquisizione dell’HIV.

La Thailandia si sta muovendo verso una concreta realizzazione della diagnosi precoce e del trattamento, che svolge un ruolo non solo nella prevenzione della trasmissione in avanti dell’HIV, ma anche nel ridurre al minimo le dimensioni del serbatoio dell’HIV e preservare la funzione immunitaria . Questo progresso nella gestione dell’infezione da HIV afferma la Thailandia come un paese chiave nello sviluppo e nell’attuazione di potenziali strategie per ottenere una cura dell’HIV .

Dimensioni ed efficacia dei programmi di screening dell’HIV

Al fine di diagnosticare l’HIV subito dopo l’acquisizione dell’infezione, i programmi di screening devono essere disponibili per le popolazioni a più alto rischio di infezione. In Asia, quasi il 65% delle nuove infezioni si verificano in MSM, clienti di sex workers e altri partner sessuali di popolazioni chiave . Tuttavia, i programmi di screening dell’HIV tra MSM sono ancora scarsi in Asia e c’è un basso tasso di test HIV regolari . Secondo dati recenti dalla Thailandia, la copertura del test HIV, definita come ricezione di un test negli ultimi 12 mesi, era solo 29% tra MSM, rispetto a 58% tra le lavoratrici del sesso femminile e 61% tra PWID . Rispetto ai dati del 2008-2009, la copertura dei test è rimasta stabile nelle PWID (59,7%) ed è aumentata sia nelle MSM che nelle sex workers (21,3% e 35,2%, rispettivamente) . I programmi di prevenzione sono più estesi ed efficaci nella capitale, Bangkok, che nel resto della Thailandia . Gli ostacoli persistenti allo screening dell’HIV includono l’incapacità delle persone di auto-identificare o ammettere il rischio di HIV, lo stigma relativo all’HIV e la preoccupazione per gli effetti collaterali dell’ART .

La Thailandia ha sperimentato con successo una serie di strategie per aumentare l’accesso ai test HIV per le popolazioni chiave, tra cui MSM. La prevalenza dell’HIV in MSM è quasi dieci volte superiore rispetto agli adulti in età riproduttiva a livello nazionale ed è uno sconcertante 28.6% a Bangkok . Gli incentivi per motivare le popolazioni chiave ad accedere ai test HIV includono la fornitura di test gratuiti e risultati rapidi. I risultati dei test ritardati sono stati collegati a una maggiore perdita di follow-up dopo il test . HIV test diagnostici rapidi possono essere condotti da fornitori laici ben addestrati con accuratezza del test simili a quelli eseguiti da operatori sanitari, che è una strategia di implementazione che potrebbe rendere i programmi di screening più diffusi e migliorare la copertura dei test HIV .

I fornitori laici, che a loro volta possono essere membri o lavorare a stretto contatto con le popolazioni chiave, possono progettare e fornire servizi sanitari ben adattati e rispondenti alle esigenze specifiche delle popolazioni chiave con standard di non discriminazione e qualità. In 2016, questi fornitori chiave di popolazione sotto il modello KPLHS (key population-led health services) hanno contribuito al 42% di tutti i test HIV e al 35% di tutte le diagnosi di HIV fatte tra donne MSM e transgender (TGW) in Thailandia .

Le cliniche mobili e i servizi di test HIV peer-led hanno dimostrato di aumentare sia l’accesso allo screening dell’HIV che la conoscenza dell’HIV, specialmente tra i partecipanti più giovani . Inoltre, i progressi tecnologici come i servizi di test HIV online aiutano sia la quantità che la qualità dello screening dell’HIV per MSM e TGW a rischio . Altre strategie per incoraggiare l’adozione di interventi di prevenzione dell’HIV potrebbero includere la fornitura di servizi ausiliari come lo screening per altre infezioni a trasmissione sessuale , offrendo l’auto-test come aggiunta o alternativa allo screening dell’HIV basato sulla clinica e garantendo l’accesso al trattamento ormonale affermativo di genere tra i TGW .

Assorbimento della preparazione all’HIV tra le popolazioni chiave

La Thailandia ha incluso la preparazione nelle sue linee guida nazionali sull’HIV come metodo di prevenzione per le persone ad alto rischio di infezione dal 2014 . Un certo numero di programmi hanno da allora reso PrEP disponibile per le popolazioni chiave, tra cui MSM, TGW, e gli individui in coppie sierodiscordanti. PrEP-30, lanciato nella clinica anonima della Croce Rossa thailandese nel dicembre 2014, è stato il primo servizio di preparazione disponibile in Thailandia, fornendo una preparazione non sovvenzionata a un costo di 30 THB (USD 1 USD) al giorno . A novembre 2016, il Ministero della Sanità pubblica thailandese ha lanciato PrEP2START, un programma di sviluppo delle capacità sanitarie pubbliche che fornisce una preparazione gratuita a chiunque sia a rischio in otto province . Il programma Princess PrEP, supportato dal Princess Soamsawali HIV Prevention fund presso il Thai Red Cross AIDS Research Center, è stato il primo programma di preparazione principale della popolazione per MSM, popolazioni transgender, lavoratori sessuali e persone che fanno uso di droghe, fornendo la preparazione attraverso otto cliniche basate sulla comunità in quattro province . Entro la fine di 2018 , c’erano oltre 6000 persone in Thailandia che accedevano alla PrEP, e l’Ufficio nazionale per la sicurezza sanitaria thailandese ha annunciato che la PrEP sarebbe stata resa disponibile attraverso il sistema nazionale di assicurazione sanitaria già alla fine di 2019 .

Tempo decrescente dalla diagnosi all’iniziazione ART

Una volta che si verifica l’infezione da HIV, proviral HIV DNA si integra rapidamente in riposo e memoria CD4 cellule, dove rimane trascrizionalmente silenzioso . Questo serbatoio latente rappresenta la principale barriera alla cura dell’HIV. Iniziare l’ART durante l’infezione acuta da HIV (AHI) riduce sostanzialmente il serbatoio dell’HIV rispetto all’inizio dell’ART durante l’infezione cronica da HIV . Uno studio condotto a Pattaya e Bangkok ha dimostrato che l’iniziazione ART entro 5 giorni dall’infezione da HIV ha aumentato la probabilità di non avere DNA HIV rilevabile nelle cellule CD4 della memoria centrale . Pertanto, accorciare il tempo tra la diagnosi e l’inizio dell’ARTE può facilitare la cura dell’HIV quando combinato con altri nuovi interventi.

L’approccio test-and-treat combina test HIV periodici e iniziazione ART immediata. Le popolazioni a rischio sottoposte a screening all’interno di questa strategia di intervento sono motivate ad avviare l’ARTE il prima possibile, raggiungendo così un’aspettativa di vita simile alle persone non infette da HIV . In 2012, 810 Thai MSM e TGW sono stati arruolati in uno studio test-and-treat a Bangkok, Ubon Ratchathani, Lampang e Mahasarakam che ha appena diagnosticato 134 (16.5%) PLWH . L’iniziazione immediata della ART è stata raccomandata a tutti i partecipanti con diagnosi di HIV e il tasso di accettazione è stato dell ‘ 83% .

Tra il 2015 e il 2016 è stato condotto un altro studio test-and-treat in cinque ospedali che hanno servito MSM e TGW in quattro province tailandesi . Molti partecipanti hanno ricevuto il test HIV per la prima volta, rivelando che una popolazione chiave precedentemente non raggiunta veniva sottoposta a screening . Tra quelli con infezione da HIV incidente, 86.1% iniziato ART e 58.6% di iniziatori ART lo ha fatto entro 2 settimane dalla diagnosi . Sebbene l’assorbimento dell’ARTE in questo programma sia stato superiore a quello riportato da altre aree in Thailandia, è ancora inferiore all’obiettivo UNAIDS 90-90-90.

Presso il Thai Red Cross AIDS Research Centre (TRCARC) di Bangkok, i medici offrono ARTE nello stesso giorno ai partecipanti che soddisfano i criteri di ammissibilità, come l’esclusione di tubercolosi attiva, meningite criptococcica e altre infezioni opportunistiche. L’ARTE nello stesso giorno è stata accettata e avviata da 89.5% di 3443 individui con HIV di nuova diagnosi tra luglio 2017 e aprile 2019 . I successi nella distribuzione di programmi di test – and-treat nelle grandi città della Thailandia devono essere emulati in altre parti del paese per realizzare appieno il potenziale di questa strategia di prevenzione dell’HIV.

Diagnosi e trattamento durante l’infezione acuta da HIV

L’AHI è definito come le prime settimane dopo la trasmissione dell’HIV, prima che la risposta anticorpale HIV si sia completamente sviluppata. L’AHI può essere diagnosticato dalla presenza di HIV RNA nel sangue in assenza di anticorpi HIV o dalla rilevazione di anticorpi HIV mediante test anticorpali sensibili di terza o quarta generazione mentre i test anticorpali di seconda generazione meno sensibili e Western blot rimangono non reattivi o indeterminati . L’uso di kit di test HIV di nuova generazione che rilevano sia gli antigeni dell’HIV che gli anticorpi ha aumentato la sensibilità per rilevare le prime fasi dell’infezione da HIV . In uno studio in Thailandia, l’aggiunta di test di acido nucleico a un algoritmo di screening dell’HIV basato sul saggio immunoenzimatico di 4a generazione ha aumentato il numero di diagnosi AHI da 12 a 17 per 10.000 campioni testati .

Dal 2009, la Clinica anonima del TRCARC ha effettuato screening per AHI in oltre 300.000 persone che si presentano per il test HIV volontario e oltre 600 si sono arruolati per l’ARTE immediata e il follow-up longitudinale nella coorte RV254/SEARCH010 (NCT00796146). La durata mediana dall’esposizione stimata all’HIV è stata di 19 (intervallo: 3-61) giorni e il 99% ha iniziato l’ART entro 1 settimana dalla diagnosi di AHI .

L’iniziazione dell’ARTE durante l’AHI, ha dimostrato di limitare le dimensioni del serbatoio dell’HIV e di preservare la funzione immunitaria . Gli studi condotti nella coorte RV254 / SEARCH010 hanno evidenziato altri benefici del trattamento precoce, come il potenziale di prevenire o limitare l’infiammazione intestinale e la compromissione neurologica .

I tassi di soppressione virale su ART

PLWH che sono soppressi viralmente su ART hanno migliorato i risultati clinici rispetto agli individui viremici e non possono trasmettere l’HIV. Per questi motivi, raggiungere la soppressione virale è una pietra angolare della gestione dell’HIV e il terzo “90” negli obiettivi UNAIDS 90-90-90 per porre fine all’AIDS. Hoenigl et al. ha mostrato che la soppressione virale è stata rapida dopo l’inizio precoce della ART in AHI o infezione cronica da HIV, con un tempo mediano alla viremia non rilevabile di 12 settimane (intervallo interquartile, IQR: 4-24 settimane) in ciascun gruppo . A TRCARC, PLWH che ha iniziato l’ARTE il giorno della diagnosi di HIV erano 2,2 volte più probabilità di essere soppressa viralmente rispetto a PLWH che ha iniziato l’ARTE più tardi dopo la diagnosi . Nella coorte RV254 / SEARCH010, i partecipanti che hanno iniziato l’ARTE durante lo stadio Fiebig I hanno raggiunto la soppressione virale in una mediana di 8 settimane (IQR: 4-12), mentre tutti gli altri stadi di Fiebig hanno raggiunto la soppressione virale in una mediana di 12 settimane (IQR: 8-16), mostrando una differenza statisticamente significativa nel tempo alla soppressione virale che ha favorito l’inizio di ART precedente anche nell’ambito dell’infezione acuta . Poiché l’HIV è una malattia cronica, la soppressione virale deve essere mantenuta per tutta la vita, il che per la maggior parte dei PLWH significa assumere farmaci quotidiani con stretta aderenza per decenni. Quando l’ART è iniziato durante l’infezione cronica da HIV, i tassi di fallimento virologico sono stati segnalati per essere 10-20% a 24 settimane . Il fallimento virologico è meno comune negli individui che iniziano l’ARTE durante l’AHI, osservato solo in 1.1% di 264 PLWH thailandesi a 24 settimane .

Tra luglio 2017 e aprile 2019, al TRCARC di Bangkok l ‘ 89,8% delle persone con infezione da HIV su ART che hanno ricevuto test di carica virale sono state soppresse viralmente .

Questi risultati evidenziano i successi nel raggiungimento della soppressione virale in Thailandia una volta che l’HIV è stato diagnosticato, ma c’è spazio per migliorare. In Thailandia, dati recenti hanno mostrato che oltre il 95% del PLWH conosceva il proprio status, il 72% era sull’ARTE e il 62% era viralmente soppresso . I programmi di successo per promuovere il test HIV e l’iniziazione all’ARTE precedente devono essere ridimensionati a livello nazionale al fine di raggiungere gli obiettivi UNAIDS 90-90-90.

Cura dell’HIV in Thailandia

La coorte RV254/SEARCH010 in corso a Bangkok ha dimostrato di essere un terreno fertile per lo sviluppo e l’implementazione di studi di remissione dell’HIV, sfruttando le prove che la dimensione del serbatoio inferiore e la funzione immunitaria preservata degli individui che iniziano l’ART durante l’infezione acuta potrebbero facilitare il Lo studio ha dimostrato che l’esecuzione della ricerca osservazionale e interventistica durante il periodo che circonda l’infezione acuta da HIV è sicura, fattibile e accettabile per le popolazioni partecipanti . Ciò include la ricerca che coinvolge procedure invasive come la puntura lombare e la biopsia del linfonodo . Ad oggi, sono stati completati quattro studi clinici sulla remissione dell’HIV utilizzando la coorte come popolazione di origine (Tabelle 1 e 2).

Tabella 1 Sintesi dei clinici HIV remissione prove in RV254/SEARCH010 coorte a Bangkok, Thailandia
Tabella 2 caratteristiche dei Partecipanti HIV in cura prove

RV411 di studio di analitica interruzione del trattamento (ATI) in 8 partecipanti che hanno iniziato ARTE durante la prima fase di AHI (Fiebig mi) e sono stati trattati per una media di 2,8 anni. Dopo ATI, tutti i partecipanti hanno avuto un rimbalzo virale superiore a 20 copie / mL ad una mediana di 26 (intervallo 13-48) giorni. Questo studio a braccio singolo ha dimostrato che l’ARTE molto precoce da sola non era sufficiente per controllare o sradicare l’HIV .

RV397 è stato uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di un anticorpo monoclonale umano ampiamente neutralizzante (VRC01) mirato contro il sito di legame CD4 dell’HIV in 18 adulti che hanno iniziato l’ART durante l’AHI . I partecipanti sono stati attentamente monitorati e riavviati ART quando l’HIV RNA plasmatico era superiore a 1000 copie / mL su due misurazioni separate. VRC01 ha ritardato modestamente il tempo di rimbalzo virale, che si è verificato ad una mediana di 14 giorni dopo ATI nel gruppo placebo e 26 giorni dopo ATI nel gruppo VRC01 (p = 0,051). Un ricevente VRC01 ha mantenuto l’HIV RNA periferico non rilevabile fino alla settimana 42. Questo studio randomizzato ha dimostrato che la monoterapia VRC01 era insufficiente a mantenere la soppressione virale nella maggior parte degli individui, anche in questa popolazione accuratamente selezionata .

In un test della strategia “kick and kill”, 15 partecipanti trattati in modo acuto sono stati randomizzati a ricevere ART da soli o in combinazione con vorinostat (un agente di inversione della latenza), maraviroc (un inibitore di ingresso) e idrossiclorochina (un modulatore immunitario) . Alla settimana 10 tutti i farmaci sono stati fermati e l’ATI è stato avviato. Il tempo al rimbalzo virale > 1000 copie / mL, che si è verificato ad una mediana di 22 giorni, non differiva significativamente tra il braccio di intervento e il braccio placebo. Non sono state osservate modifiche sia nel DNA totale dell’HIV nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), nelle cellule T e nei marcatori di attivazione immunitaria solubili. Inoltre, la durata dell’ART, il DNA totale dell’HIV nelle PBMC, l’HIV RNA a singola copia e il rapporto CD4/CD8 non hanno predetto il tempo di carica virale.

RV405 è stato uno studio randomizzato, controllato con placebo di un vaccino terapeutico utilizzando un vettore di tipo Adenovirus 26 prime e una combinazione modificata di vaccinia Ankara boost con inserti a mosaico in adulti con infezione da HIV che hanno iniziato l’ARTE durante l’AHI. Un totale di 26 partecipanti sono stati arruolati nei bracci vaccino attivo (n = 17) e placebo (n = 9). Come in tutti gli studi ATI, i partecipanti sono stati monitorati frequentemente e l’ARTE è stata reinizializzata quando è stato rilevato un rimbalzo virale . Lo studio ha dimostrato che il regime vaccinale era sicuro, ben tollerato e ha indotto una risposta immunologica robusta; ma che ha determinato solo un leggero ritardo nel tempo del rimbalzo virale dopo ATI. Studi futuri possono studiare regimi vaccinali terapeutici con l’aggiunta di immunomodulatori e diversi immunogeni.