Sindromi progeroidi
Una delle cause principali delle sindromi progeroidi sono le mutazioni genetiche, che portano a difetti nei processi cellulari che riparano il DNA. La teoria del danno al DNA dell’invecchiamento propone che l’invecchiamento sia una conseguenza dell’accumulo di danni al DNA naturali. Il danno accumulato può derivare da specie reattive dell’ossigeno (ROS), reazioni chimiche (ad esempio con agenti intercalanti), radiazioni, depurazione e deaminazione.
Mutazioni in tre classi di proteine di riparazione del DNA, RecQ proteina-come elicasi (RECQLs), nucleotide excision repair (NER), proteine, e la busta nucleare proteine LMNA (lamins) sono stati associati con le seguenti sindromi progeroide:
- la sindrome di Werner (WS)
- la sindrome di Bloom (BS)
- Rothmund–Thomson, sindrome di (RTS)
- sindrome di Cockayne (CS)
- Xeroderma pigmentoso (XP)
- Trichothiodystrophy (TTD)
RecQ associati PSEdit
RecQ è una famiglia di elicasi ATP-dipendenti conservate necessarie per riparare il DNA e prevenire la ricombinazione deleteria e l’instabilità genomica. Le elicasi del DNA sono enzimi che si legano al DNA a doppio filamento e li separano temporaneamente. Questo svolgimento è richiesto nella replicazione del genoma durante la mitosi, ma nel contesto di PS, è un passo necessario nella riparazione del DNA danneggiato. Pertanto, le elicasi del DNA, come RecQ, mantengono l’integrità di una cellula e i difetti di queste elicasi sono legati ad una maggiore predisposizione al cancro e ai fenotipi di invecchiamento. Pertanto, gli individui con PS associato a RecQ mostrano un aumentato rischio di sviluppare il cancro, che è causato dall’instabilità genomica e dall’aumento dei tassi di mutazione.
Ci sono cinque geni che codificano RecQ negli esseri umani (RECQ1-5), e difetti in RECQL2/WRN, RECQL3/BLM e RECQL4 portano alla sindrome di Werner (WS), sindrome di Bloom (BS) e sindrome di Rothmund–Thomson (RTS), rispettivamente. A livello cellulare, le cellule degli individui affetti presentano anomalie cromosomiche, instabilità genomica e sensibilità ai mutageni.
Sindrome di Wernermodifica
La sindrome di Werner (WS) è una rara malattia autosomica recessiva. Ha un tasso di incidenza globale inferiore a 1 su 100.000 nati vivi, anche se le incidenze in Giappone e Sardegna sono più alte, dove colpisce 1 su 20.000-40.000 e 1 su 50.000, rispettivamente. A partire dal 2006, ci sono stati circa 1.300 casi segnalati di WS in tutto il mondo. Gli individui affetti in genere crescono e si sviluppano normalmente fino alla pubertà, quando non sperimentano il tipico scatto di crescita adolescenziale. L’età media della diagnosi è ventiquattro. L’età media e media della morte sono rispettivamente 47-48 e 54 anni; la principale causa di morte è la malattia cardiovascolare o il cancro.
Gli individui affetti possono presentare ritardo della crescita, bassa statura, ingrigimento precoce dei capelli, perdita di capelli, rughe, volti prematuramente invecchiati, naso a becco, atrofia cutanea (deperimento) con lesioni simili a sclerodermia, perdita di tessuti grassi, deposizione di grasso anormale che porta a gambe e braccia sottili e gravi ulcerazioni intorno al tendine di Achille e ai malleoli. Altri segni includono cambiamenti nella voce, rendendola debole, rauca o acuta; atrofia delle gonadi, che porta a una ridotta fertilità; cataratta bilaterale (opacità della lente); arteriosclerosi prematura (ispessimento e perdita di elasticità delle arterie); calcinosi (depositi di calcio nei vasi sanguigni); aterosclerosi (blocco dei vasi sanguigni); diabete di tipo 2; perdita di massa ossea; telangiectasia; e tumori maligni. Infatti, la prevalenza di tumori rari, come i meningiomi, sono aumentati in individui con sindrome di Werner.
Circa il 90% degli individui con sindrome di Werner ha una qualsiasi gamma di mutazioni nel gene omonimo, WRN, l’unico gene attualmente collegato alla sindrome di Werner. WRN codifica la proteina WRNp, una proteina aminoacidica 1432 con un dominio centrale simile ai membri delle elicasi RecQ. WRNp è attivo nello svolgimento del DNA, un passo necessario nella riparazione del DNA e nella replicazione del DNA. Poiché la funzione di WRNp dipende dal DNA, è funzionale solo quando localizzata al nucleo.
Le mutazioni che causano la sindrome di Werner si verificano solo nelle regioni del gene che codificano per le proteine e non nelle regioni non codificanti. Queste mutazioni possono avere una serie di effetti. Possono diminuire la stabilità dell’RNA messaggero trascritto (mRNA), che aumenta la velocità con cui sono degradati. Con meno mRNA, meno sono disponibili per essere tradotti nella proteina WRNp. Le mutazioni possono anche portare al troncamento (accorciamento) della proteina WRNp, portando alla perdita della sua sequenza di segnale di localizzazione nucleare, che normalmente la trasporterebbe al nucleo dove può interagire con il DNA. Ciò porta ad una riduzione della riparazione del DNA. Inoltre, le proteine mutate hanno maggiori probabilità di essere degradate rispetto al normale WRNp. Oltre a causare difetti nella riparazione del DNA, la sua associazione aberrante con p53 regola la funzione di p53, portando ad una riduzione dell’apoptosi p53-dipendente e ad aumentare la sopravvivenza di queste cellule disfunzionali.
Le cellule di individui affetti hanno ridotto la durata della vita in coltura, più rotture e traslocazioni cromosomiche e ampie eliminazioni. Questi danni al DNA, aberrazioni cromosomiche e mutazioni possono a loro volta causare fenotipi di invecchiamento più RecQ-indipendenti.
Sindrome di Bloomedit
La sindrome di Bloom (BS) è una malattia autosomica recessiva molto rara. I tassi di incidenza sono sconosciuti, anche se è noto per essere più alti nelle persone di origine ebraica ashkenazita, presentando in circa 1 su 50.000. Circa un terzo degli individui che hanno BS sono di origine ebraica ashkenazita.
Non ci sono prove dal Registro della sindrome di Bloom o dalla letteratura medica peer-reviewed che BS sia una condizione progeroide associata all’invecchiamento avanzato. È, tuttavia, associato con il cancro di inizio precoce ed il diabete di tipo adulto ed anche con la sindrome di Werner, che è una sindrome progeroid, con la mutazione nelle elicasi di RecQ. Queste associazioni hanno portato alla speculazione che BS potrebbe essere associato con l’invecchiamento. Sfortunatamente, la durata della vita media delle persone con sindrome di Bloom è di 27 anni; di conseguenza, non ci sono informazioni sufficienti per escludere completamente la possibilità che BS sia associata ad alcune caratteristiche dell’invecchiamento.
Le persone con BS iniziano la loro vita con un peso e una lunghezza ridotti quando nascono. Anche da adulti, in genere rimangono sotto 5 piedi di altezza. Gli individui con BS sono caratterizzati da peso ridotto e altezza e caratteristiche facciali anormali, in particolare una faccia lunga e stretta con una piccola mascella inferiore, un grande naso e orecchie prominenti. La maggior parte sviluppa anche fotosensibilità, che causa la dilatazione dei vasi sanguigni e porta all’arrossamento della pelle, di solito presentato come una “macchia a forma di farfalla di pelle arrossata attraverso il naso e le guance”.Altre caratteristiche di BS includono difficoltà di apprendimento, un aumento del rischio di diabete, reflusso gastroesofageo (GER) e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). GER può anche portare a infezioni ricorrenti del tratto respiratorio superiore, orecchie e polmoni durante l’infanzia. BS causa infertilità nei maschi e ridotta fertilità e menopausa precoce nelle femmine. In linea con qualsiasi PS associato a RecQ, le persone con BS hanno un aumentato rischio di sviluppare il cancro, spesso più di un tipo.
BS è causato da mutazioni nel gene BLM, che codifica per la proteina della sindrome di Bloom, una RECQ elicasi. Queste mutazioni possono essere frameshift, missense, non-senso, o mutazioni di altri tipi e sono suscettibili di causare delezioni nel prodotto genico. Oltre all’attività elicasica comune a tutte le eliche RecQ, agisce anche per prevenire una ricombinazione omologa inappropriata. Durante la replicazione del genoma, le due copie del DNA, chiamate cromatidi sorelle, sono tenute insieme attraverso una struttura chiamata centromero. Durante questo periodo, le copie omologhe (corrispondenti) sono in stretta vicinanza fisica l’una all’altra, consentendo loro di “incrociare” e scambiare informazioni genetiche, un processo chiamato ricombinazione omologa. La ricombinazione omologa difettosa può causare la mutazione e l’instabilità genetica. Tale ricombinazione difettosa può introdurre lacune e rotture all’interno del genoma e interrompere la funzione dei geni, causando forse ritardo della crescita, invecchiamento e rischio elevato di cancro. Introduce lacune e rotture all’interno del genoma e interrompe la funzione dei geni, spesso causando ritardo della crescita, invecchiamento e rischi elevati di tumori. La proteina della sindrome di bloom interagisce con altre proteine, quali topoisomerasi IIIA e RMI2 e sopprime gli eventi illegittimi di ricombinazione fra le sequenze che sono divergenti dall’omologia rigorosa, così mantenendo la stabilità del genoma. Gli individui con BS hanno una mutazione di perdita di funzione, il che significa che la ricombinazione illegittima non è più soppressa, portando a tassi più elevati di mutazione (~10-100 volte al di sopra del normale, a seconda del tipo di cellula).
PSEdit associato alle proteine NER
La riparazione escissione nucleotidica è un meccanismo di riparazione del DNA. Esistono tre percorsi di riparazione dell’escissione: riparazione dell’escissione nucleotidica (NER), riparazione dell’escissione di base (BER) e riparazione della mancata corrispondenza del DNA (MMR). In NER, il filamento di DNA danneggiato viene rimosso e il filamento intatto viene mantenuto come modello per la formazione di una sequenza complementare con la DNA polimerasi. DNA ligasi unisce i fili insieme per formare dsDNA. Esistono due sottopathways per NER, che differiscono solo nel loro meccanismo di riconoscimento: NER genomico globale (GG-NER) e NER accoppiato alla trascrizione (TC-NER).
I difetti nella via NER sono stati collegati a sindromi progeroidi. Ci sono 28 geni in questo percorso. Gli individui con difetti in questi geni hanno spesso difetti dello sviluppo e presentano neurodegenerazione. Possono anche sviluppare CS, XP e TTD, spesso in combinazione tra loro, come con la sindrome xeroderma pigmentosa-Cockayne combinata (XP-CS). Varianti di queste malattie, come la sindrome di DeSanctis–Cacchione e la sindrome Cerebro-oculo-facio-scheletrica (COFS), possono anche essere causate da difetti nella via NER. Tuttavia, a differenza del PS associato a RecQ, non tutti gli individui affetti da queste malattie hanno aumentato il rischio di cancro. Tutti questi disturbi possono essere causati da mutazioni in un singolo gene, XPD o in altri geni.
Sindrome di Cockayneedit
La sindrome di Cockayne (CS) è una rara PS autosomica recessiva. Esistono tre tipi di CS, distinti per gravità ed età di insorgenza. Si verifica ad una velocità di circa 1 su 300.000-500.000 negli Stati Uniti e in Europa. L’età media della morte è ~12 anni, anche se le diverse forme differiscono in modo significativo. Gli individui con il tipo I (o la forma classica) del disordine solitamente in primo luogo mostrano i sintomi fra uno e tre anni ed hanno durate di vita fra 20 e 40 anni. La sindrome di Cockayne di tipo II (CSB) è più grave: i sintomi presenti alla nascita e gli individui vivono a circa 6-7 anni di età. Tipo III ha i sintomi più lievi, prima presenta più tardi durante l’infanzia, e la causa della morte è spesso grave deterioramento del sistema nervoso e infezioni del tratto respiratorio.
Gli individui con CS appaiono prematuramente invecchiati e presentano un grave ritardo della crescita che porta a bassa statura. Hanno una piccola testa (meno della deviazione standard -3), non riescono ad aumentare di peso e non riescono a prosperare. Hanno anche fotosensibilità cutanea estrema (sensibilità alla luce solare), anomalie dello sviluppo neurologico e sordità, e spesso presentano lipoatrofia, pelle atrofica, grave carie, capelli radi, depositi di calcio nei neuroni, cataratta, perdita dell’udito neurosensoriale, retinopatia pigmentaria e anomalie ossee. Tuttavia, non hanno un rischio più elevato di cancro.
I tipi I e II sono noti per essere causati dalla mutazione di un gene specifico. La CSA è causata da mutazioni nel gene 8 (ERCC8), che codifica per la proteina CSA. Si pensa che queste mutazioni causino uno splicing alternativo del pre-mRNA che porta a una proteina anormale. Il CSB è causato da mutazioni nel gene ERCC6, che codifica la proteina CSB. CSA e CSB sono coinvolti nel NER accoppiato alla trascrizione (TC-NER), che è coinvolto nella riparazione del DNA; ubiquitinano l’RNA polimerasi II, arrestandone il progresso consentendo così di eseguire il meccanismo TC-NER. L’ubiquitinato RNAP II si dissocia e viene degradato attraverso il proteasoma. Mutazioni in ERCC8, ERCC6 o entrambi significano che il DNA non viene più riparato attraverso TC-NER e l’accumulo di mutazioni porta alla morte cellulare, che può contribuire ai sintomi della sindrome di Cockayne.
Xeroderma Pigmentosummodifica
Xeroderma pigmentosum (XP) è una rara malattia autosomica recessiva, che colpisce circa uno per milione nelle popolazioni degli Stati Uniti e dell’Europa autoctona, ma con un più alto tasso di incidenza in Giappone, Nord Africa e Medio Oriente. Dal 1874 al 1982 sono stati pubblicati 830 casi. Il disturbo si presenta all’infanzia o alla prima infanzia.
Xeroderma pigmentosum colpisce principalmente l’occhio e la pelle. Gli individui con XP hanno estrema sensibilità alla luce nella gamma ultravioletta a partire da uno a due anni di età, e provoca scottature, lentiggini della pelle, pelle secca e pigmentazione dopo l’esposizione. Quando l’occhio è esposto alla luce solare, diventa irritato e iniettato di sangue e la cornea diventa torbida. Circa il 30% degli individui affetti sviluppa anche anomalie neurologiche, tra cui sordità, scarsa coordinazione, diminuzione delle capacità intellettuali, difficoltà a deglutire e parlare e convulsioni; questi effetti tendono a peggiorare progressivamente nel tempo. Tutti gli individui affetti hanno un rischio 1000 volte più elevato di sviluppare il cancro della pelle: metà della popolazione colpita sviluppa il cancro della pelle entro i 10 anni, di solito nelle aree più esposte alla luce solare (ad esempio viso, testa o collo). Anche il rischio di altri tumori come tumori cerebrali, cancro ai polmoni e tumori agli occhi aumenta.
Ci sono otto tipi di XP (XP-A attraverso XP-G), più un tipo variante (XP-V), tutti classificati in base alla causa genetica. XP può essere causato da mutazioni in uno qualsiasi di questi geni: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC. Questi geni sono tutti coinvolti nel percorso di riparazione NER che ripara il DNA danneggiato. La forma variante, XP-V, è causata da mutazioni nel gene POLH, che a differenza del resto non codifica per i componenti della via NER ma produce una DNA polimerasi che consente un’accurata sintesi di traslazione del danno al DNA derivante dalla radiazione UV; la sua mutazione porta ad un aumento complessivo della mutazione UV-dipendente, che alla fine causa i sintomi di XP.
Tricotiodistrofiedit
La tricotiodistrofia (TTD) è una rara malattia autosomica recessiva i cui sintomi si estendono su più sistemi e possono variare notevolmente in gravità. Il tasso di incidenza della TTD è stimato a 1,2 per milione in Europa occidentale. I casi più lievi causano capelli radi e fragili, dovuti alla mancanza di zolfo, un elemento che fa parte delle proteine della matrice che danno ai capelli la sua forza. I casi più gravi causano sviluppo ritardato, disabilità intellettiva significativa e infezione ricorrente; i casi più gravi vedono la morte durante l’infanzia o la prima infanzia.
La TTD colpisce anche la madre del bambino affetto durante la gravidanza, quando può manifestare ipertensione indotta dalla gravidanza e sviluppare la sindrome di HELLP. Il bambino ha un alto rischio di nascere prematuramente e avrà un basso peso alla nascita. Dopo la nascita, la normale crescita del bambino è ritardata, con conseguente bassa statura.
Altri sintomi includono pelle squamosa, anomalie delle unghie e delle unghie dei piedi, opacità del cristallino dell’occhio dalla nascita (cataratta congenita), scarsa coordinazione e anomalie oculari e scheletriche. La metà degli individui affetti sperimenta anche fotosensibilità alla luce UV.
La TTD è causata da mutazioni in uno dei tre geni, ERCC2, ERCC3 o GTF2H5, i primi due dei quali sono anche legati allo xeroderma pigmentoso. Tuttavia, i pazienti con TTD non mostrano un rischio più elevato di sviluppare il cancro della pelle, a differenza dei pazienti con XP. I tre geni associati a TTD codificano per XPB, XPD e p8/TTDA del complesso del fattore di trascrizione generale IIH (TFIIH), che è coinvolto nella trascrizione e nella riparazione del danno al DNA. Le mutazioni in uno di questi geni causano la riduzione della trascrizione genica, che può essere coinvolta nello sviluppo (incluso lo sviluppo placentare), e quindi può spiegare il ritardo nelle capacità intellettuali, in alcuni casi; queste mutazioni portano anche alla riduzione della riparazione del DNA, causando fotosensibilità.
Esiste anche una forma di TTD senza fotosensibilità, sebbene il suo meccanismo non sia chiaro. Il gene MPLKIP è stato associato a questa forma di TTD, sebbene rappresenti solo il 20% di tutti i casi noti della forma non fotosensibile di TTD e anche la funzione del suo prodotto genetico non è chiara. Le mutazioni nel gene TTDN1 spiegano un altro 10% di TTD non fotosensibile. La funzione del prodotto genico di TTDN1 è sconosciuta, ma gli organi sessuali degli individui con questa forma di TTD spesso non producono ormoni, una condizione nota come ipogonadismo.