Tifo murino: una malattia vettoriale suburbana non riconosciuta

Abstract

Il tifo murino, una malattia febbrile acuta causata da Rickettsia typhi, è distribuito in tutto il mondo. Trasmesso principalmente dalle pulci dei roditori, è associato a città e porti dove i ratti urbani (Rattus rattus e Rattus norvegicus) sono abbondanti. Negli Stati Uniti, i casi sono concentrati nelle aree suburbane del Texas e della California. Contrariamente al classico ciclo ratto-pulce-ratto, i serbatoi più importanti di infezione in queste aree sono opossum e gatti. La pulce del gatto, Ctenocephalides felis, è stata identificata come il vettore principale. In Texas, casi di tifo murino si verificano in primavera e in estate, mentre, in California, casi sono stati documentati in estate e in autunno. La maggior parte dei pazienti presenta febbre e molti hanno eruzioni cutanee e mal di testa. Il test sierologico con il test di immunofluorescenza indiretta è il metodo diagnostico preferito. La doxiciclina è l’antibiotico di scelta e ha dimostrato di abbreviare il decorso della malattia.

Negli ultimi 2 decenni, gravi infezioni da zanzare e zecche, come la borreliosi di Lyme e l’infezione da virus del Nilo Occidentale, sono emerse in ambienti suburbani in tutti gli Stati Uniti . Le malattie fleaborne, come il tifo epidemico ed endemico (murino), che in precedenza era stato comune nelle popolazioni umane e di roditori urbani ad alta densità, sono state quasi eliminate negli Stati Uniti . Tuttavia, il tifo murino continua ad essere documentato in ambienti suburbani, dove coesistono opossum, gatti e le loro pulci . In tutto il mondo, il tifo murino è stato documentato in diverse aree geografiche, tra cui il Mediterraneo, l’Africa, il sud-est asiatico e gli Stati Uniti . Negli Stati Uniti, tuttavia, molti medici inizialmente non sospettano una diagnosi di tifo murino a causa delle limitate posizioni geografiche in cui è stato segnalato—principalmente Texas e California—e a causa della sua presentazione clinica non specifica. Il tifo murino può imitare una lunga lista di gravi infezioni trasmesse da vettori (ad es., Febbre maculata delle Montagne rocciose, ehrlichiosi e anaplasmosi, febbre del virus del Nilo occidentale, babesiosi e dengue) e infezioni non associate al vettore (ad esempio, febbre tifoide, malattia meningococcica invasiva, leptospirosi, meningite virale e batterica, morbillo, sindrome da shock tossico, sifilide secondaria e sindrome di Kawasaki) . I medici devono affrontare un’ulteriore sfida in quanto i risultati fisici e storici pertinenti spesso non vengono rivelati durante la valutazione clinica; i pazienti non presentano un’eruzione cutanea in quasi il 50% dei casi e, in molti casi, non possono ricordare una storia di aver ricevuto un morso delle pulci . In questa recensione, riassumiamo l’attuale epidemiologia ed ecologia del tifo murino negli Stati Uniti, così come la presentazione clinica, considerazioni diagnostiche, trattamenti e strategie di prevenzione della salute pubblica.

Eziologia

Rickettsia typhi è l’agente eziologico del tifo murino, che viene spesso definito “tifo endemico” o “tifo fleaborne.”I membri patogeni delle specie Rickettsia sono classificati all’interno del gruppo spotted fever (SFG) o del gruppo typhous (TG), di cui R. typhi è membro. Come altre rickettsiae, R. typhi è un piccolo (0,4×1,3 µm), gram-negativo, obbligato, batterio intracellulare che dipende da artropodi ematofagi (ad esempio, pulci e zecche) e mammiferi per mantenere il suo ciclo vitale. R. typhi si moltiplica nelle cellule epiteliali del midgut della pulce e viene versato nelle feci, che si depositano mentre la pulce si nutre . Gli esseri umani e altri mammiferi acquisiscono i batteri principalmente quando i morsi delle pulci e le feci vengono inoculati nel sito del morso . I batteri infettano anche gli organi riproduttivi della pulce, consentendo la trasmissione dell’infezione transovarialmente .

Un nuovo agente rickettsiale, R. felis, è stato rilevato nelle pulci di gatto (Ctenocephalides felis) e opossum (Didelphis marsupialis) nelle regioni meridionali della California e del Texas. L’agente è stato identificato come la causa della malattia simile al tifo in pazienti provenienti da Stati Uniti (Texas), Messico, Francia e Brasile . R. felis condivide le componenti antigeniche e genetiche di TG e SFG rickettsiae. Sebbene sia stato posto geneticamente più vicino alle specie nel SFG, gli studi molecolari hanno trovato che R. felis e R. typhi in esseri umani sono sierologicamente indistinguibili . La differenziazione tra le 2 specie richiede l’analisi mediante PCR .

Ecologia ed epidemiologia

Al di fuori degli Stati Uniti, i casi umani sono concentrati nelle regioni costiere tropicali e subtropicali—e in particolare negli ambienti urbani, dove si trovano frequentemente popolazioni elevate di ratti . Il ciclo tipico di R. typhi coinvolge i ratti del tetto e della Norvegia (Rattus rattus e Rattus norvegicus, rispettivamente) e la pulce del ratto (Xenopsylla cheopis). Il serbatoio di ratto non solo serve come ospite per il vettore delle pulci, ma rende anche rickettsiae disponibile nel sangue per le pulci, che trasmettono rickettsiae a un ospite di ratto durante l’alimentazione successiva . La pulce del ratto non morde abitualmente gli esseri umani, ma lo farà in assenza dei loro ospiti normali . Questo ciclo ratto-pulce-ratto rimane la principale via di infezione in tutto il mondo, specialmente in Estremo Oriente e nel Mediterraneo .

Indagini sul campo ed epidemiologiche condotte nell’area di Nueces County/Corpus Christi nel Texas meridionale e nella contea di Los Angeles nel sud della California hanno portato a una rivalutazione del ciclo urbano classico. In queste regioni, gatti domestici, opossum e pulci di gatto mantengono il ciclo di vita suburbano di R. typhi e R. felis . Nelle colline suburbane della contea di Los Angeles, Sorvillo et al. documentata un’alta percentuale di gatti R. typhi-sieropositivi (90%) e opossum (42%) in prossimità di casi di tifo murino umano, mentre i ratti R. typhi-sieropositivi sono stati raramente rilevati (2.8%), e le pulci di ratto non sono state trovate. Inoltre, il numero medio di pulci di gatto trovato sugli opossum era significativamente più alto di quello riscontrato sui ratti (L. Krueger, comunicazione personale) . Boostrom et al. fornito ulteriori dati su questo ciclo dal Texas meridionale, dove il 58% degli esseri umani colpiti segnalati nel 1998 risiedeva entro 0,259 km2 di opossum R. typhi-sieropositivi.

L’onnipresente opossum e la pulce di gatto sono particolarmente efficaci nel mantenere e trasmettere il tifo murino. Gli opossum sono animali peridomestici che hanno poca paura naturale delle persone e sono distribuiti in >40 stati . Se sono disponibili ampie scorte di cibo e sufficienti porti, possono prosperare popolazioni elevate di opossum, favorendo il contatto con animali domestici e il trasferimento di pulci . La crescita sostenuta della popolazione è ulteriormente promossa a causa della mancanza di controllo di routine dell’opossum nella maggior parte dei programmi locali di controllo degli animali e dei parassiti. La pulce del gatto è diffusa in tutto il mondo ed è un alimentatore indiscriminato. Comunemente parassita gatti, cani, opossum e molti animali di dimensioni simili, ma passerà facilmente a diversi ospiti e morderà prontamente gli esseri umani .

Studi sulla presenza di R. felis nel ciclo suburbano hanno scoperto che la specie infetta sia la pulce di gatto che le popolazioni di opossum a proporzioni più elevate rispetto a R. typhi. Le pulci di gatto degli opossum intrappolati vicino agli esseri umani colpiti nel sud del Texas avevano un tasso di infezione, come rilevato dalla PCR, del 3,8% per R. felis ma solo dello 0,8% per R. typhi . Un ulteriore studio di sieroprevalenza sugli opossum campionati nel Corpus Christi ha mostrato che il 22% era infetto da R. felis e che l ‘ 8% era infetto da R. typhi . Anche se sia R. typhi-e R. le pulci di gatto infette da felis sono state trovate sugli opossum, le pulci di gatto raccolte in natura non sono mai state trovate contemporaneamente infette . La doppia infezione negli opossum, d’altra parte, non può essere esclusa, perché sono stati documentati anticorpi contro entrambe le infezioni .

Dalla prima identificazione negli Stati Uniti nel 1913 fino alla metà degli anni 1940, > 5000 casi di tifo murino sono stati segnalati ogni anno, principalmente negli stati del sud-est e in California. Una campagna aggressiva avviata dal Servizio sanitario pubblico degli Stati Uniti nel 1945 per controllare i ratti e le loro pulci ha effettivamente ridotto i rapporti di tifo a <100 casi all’anno entro la fine degli anni 1980 . Dal 1980, le segnalazioni di casi si sono ritirate nelle regioni meridionali del Texas e della California, dove l’opossum mantiene il ciclo di vita . Hawaii, tuttavia, sperimentato un focolaio di tifo murino 47 casi nel 2002 in tutto 5 isole, con Maui rappresentano il 74% dei casi. Il tifo murino rimane endemico sulle isole di Maui, Kauai e Oahu . Sebbene il serbatoio animale nelle Hawaii non sia stato definitivamente identificato, si sospetta il ciclo delle pulci dei roditori. R. rattus e R. norvegicus ratti intrappolati dalle case dei pazienti in un focolaio di tifo murino 1998 su Kauai sono risultati positivi per R. typhi. Studi sierologici su potenziali serbatoi aggiuntivi nelle Hawaii hanno dimostrato ratti polinesiani positivi al gruppo di tifo (Rattus exulans) e topi domestici (Mus musculus) .

Dal 1950, il tifo murino in California è stato confinato in alcune contee meridionali, con la contea di Los Angeles che rappresenta il 42% -90% dei casi nello stato (3-21 casi all’anno) . Riflettendo il cambiamento nel ciclo di trasmissione, il tifo ha cominciato a scomparire dal centro di Los Angeles ed emergere nelle colline adiacenti, una zona suburbana con vegetazione sostanziale. Nel 2006, un focolaio di 21 casi di tifo murino è stato identificato in aree a ovest ea sud della contea di Los Angeles dove il tifo di solito non si trova. Studi sierologici hanno indicato che il ciclo suburbano sta anche spingendo questa nuova epidemia (L. Krueger, comunicazione personale). I fattori che guidano questa emergenza verso est e sud dei casi non sono completamente compresi; alcuni specialisti della salute pubblica hanno ipotizzato che i programmi di ricollocazione delle società di salvataggio opossum e il movimento delle colonie di gatti selvatici potrebbero contribuire (L. Krueger, comunicazione personale). Resta da vedere se questo nuovo gruppo di casi rappresenti un’espansione dell’area di endemicità o l’emergere di un focus separato e distinto.

Non sono noti conteggi di casi affidabili a livello nazionale, perché il tifo murino non è segnalabile a livello nazionale; tuttavia, il tifo murino è segnalabile in alcuni stati, tra cui California, Texas e Hawaii (JW Krebs, comunicazione personale) . In California, negli ultimi 13 anni sono stati segnalati ogni anno 3-21 casi di tifo murino . In confronto, il Texas ha segnalato 9-72 casi ogni anno e le Hawaii hanno segnalato 5-6 casi ogni anno . I confronti da stato a stato, tuttavia, sono difficili da interpretare a causa della mancanza di una definizione standard del caso.

La trasmissione del tifo murino è più strettamente correlata alla popolazione di vettori di pulci appropriati che ai serbatoi. Le pulci si propagano con maggior successo in ambienti caldi e asciutti. Pertanto, il tifo murino segue spesso una distribuzione stagionale. Nelle aree del mondo colpite dal classico ciclo ratto-pulce-ratto, la maggior parte dei casi sono stati documentati alla fine dell’estate e all’inizio dell’autunno, quando le pulci di X. cheopis sono più abbondanti . Hawaii, in particolare Maui e Kauai, non ha distribuzione stagionale; ciò è probabilmente dovuto al mantenimento di feci infettive delle pulci in polvere e forniture alimentari uniche per tutto l’anno . Tuttavia, in Texas, dove prevale il ciclo suburbano , i casi sono più diffusi da aprile a giugno, mentre la maggior parte dei casi in California sono segnalati per tutta l’estate e l’autunno .

Presentazione clinica e diagnosi

La presentazione clinica del tifo murino è stata descritta in serie cliniche che coinvolgono pazienti provenienti dagli Stati Uniti (Texas), Grecia, Spagna e Thailandia . Sebbene questi studi provengano da varie località geografiche, l’uso di metodologie di test diagnostici sierologici standardizzate, come il test di immunofluorescenza diretta e il test di immunofluorescenza indiretta (indirect), consentono loro di descrivere globalmente la presentazione del tifo murino e la risposta alla terapia antimicrobica.

La Tabella 1 riassume segni e sintomi comuni e meno comuni associati al tifo murino. Dopo un periodo di incubazione di 7-14 giorni, i sintomi più comuni includono febbre, che può durare 3-7 giorni, mal di testa, eruzioni cutanee e artralgia (tabella 1). Tre studi di caso hanno riferito che la febbre di origine sconosciuta era la diagnosi di ammissione più frequente nei pazienti, compresi i bambini, che alla fine hanno ricevuto una diagnosi di tifo murino . Sebbene l’eruzione cutanea sia un segno distintivo comune della diagnosi della malattia rachitica, la sua presenza nei pazienti con tifo murino è variabile e può variare da un minimo di 20% dei pazienti a un massimo di 80% . L’eruzione associata al tifo murino è descritta come non pruriginosa, maculare o maculopapulare; inizia sul tronco e poi si diffonde perifericamente, risparmiando i palmi e le piante dei piedi; dura 1-4 giorni; e si verifica, in media, 1 1 settimana dopo l’inizio della febbre . I morsi delle pulci si trovano occasionalmente durante l’esame e sono stati riportati nel 13,6% dei casi in uno studio dalle Isole Canarie, in Spagna , e nel 39% dei casi in uno studio dal Texas .

Il tasso di mortalità per il tifo murino è basso con l’uso di antibiotici appropriati (1%), ed è stato notato per essere 4% senza l’uso di antibiotici. Nella maggior parte dei casi, si presenterà come una malattia acuta e auto-limitata senza complicazioni . Il rischio di gravità clinica può intensificarsi con sesso maschile, origine africana, deficit di glucosio 6-fosfato deidrogenasi, età avanzata, diagnosi ritardata, disfunzione epatica e renale, anomalie del SNC e compromissione polmonare . Gravi complicazioni, tuttavia, sono state associate a infezione acuta. La diagnosi di endocardite negativa alla coltura dovuta a R. typhi si basa sui risultati di un esame fisico, esame ecocardiografico e test sierologici seriali . La rottura splenica è stata documentata sia negli adulti che nei bambini con febbre persistente e dolore addominale . La rottura splenica viene diagnosticata mediante TC addominale o risonanza magnetica . Le complicazioni del SNC sono state notate per accadere da 10 giorni a 3 settimane dopo l’inizio iniziale della malattia febbrile, con i pazienti che presentano con il mal di testa, la febbre ed il torcicollo . Sono stati documentati anche segni neurologici più gravi, come papilledema e deficit neurologici focali (ad esempio emiparesi o paralisi del nervo facciale). I risultati dell’analisi dei campioni di CSF sono coerenti con “meningite asettica”, con conteggi di WBC di 10-640 cellule/mm3 e una predominanza di cellule mononucleate, un livello normale di glucosio e livelli totali di proteine da normali a elevati . Studi sierologici su campioni di CSF ottenuti da pazienti hanno rivelato titoli IgM R. typhi fortemente positivi .

Le anomalie di laboratorio più frequentemente descritte associate al tifo murino includono anemia (18% -75% dei casi), diminuzione della conta WBC (18% -40%), elevata conta WBC (1% -29%), elevata velocità di sedimentazione degli eritrociti (59% -89%) e trombocitopenia (19% -48%). Livelli elevati di aminotransferasi (3-5 volte il livello normale) sono osservati nel 38% -90% dei casi e ipoalbumemia è stata osservata nel 46% -89% .

Diagnosi di laboratorio

Sebbene la maggior parte delle infezioni rickettsiali siano diagnosticate utilizzando metodi sierologici, con l’IF indicato come “gold standard”, questi test sono raramente diagnostici quando i campioni di sangue vengono raccolti all’inizio dei sintomi. Di solito è necessario un campione in fase di convalescenza per confermare la diagnosi . In una grande serie del Texas, i titoli diagnostic diagnostici erano presenti nel 50% dei casi entro la fine della prima settimana di malattia e in quasi tutti i casi entro 15 giorni dall’inizio . Un aumento di tit 4 volte del titolo tra i campioni di fase acuta e convalescente è considerato diagnostico.

L’IF contiene tutti gli antigeni proteici calore-labili rickettsiali e l’antigene lipopolisaccaridico di gruppo che fornisce i risultati dei test sierologici reattivi al gruppo. EIA utilizza antigeni rivestiti su pozzetti di microtitolazione o immobilizzati su nitrocellulosa. I kit Dot EIA hanno una sensibilità dell ‘ 88% e una specificità del 91%, rispetto a un titolo IF di >1:64 per la diagnosi di tifo murino. Per molti anni, l’agglutinazione dei ceppi OX-19 e OX-2 di Proteus vulgaris e del OX-K di Proteus mirabilis, spesso indicati come test di Weil Felix, sono stati utilizzati per la diagnosi di infezione da rickettsial. I test di Weil Felix hanno scarsa specificità, rispetto ai test E e EIA, che dovrebbero essere i metodi diagnostici di scelta . Altri saggi sierologici disponibili includono il saggio di immunoperossidasi indiretta, l’agglutinazione al lattice, la macchia di linea e l’immunoblot occidentale.

L’isolamento delle rickettsiae dalle emocolture ha raramente successo e di solito viene preformato in laboratori di ricerca specializzati. Se tentato, campioni di sangue devono essere raccolti in un flaconcino sterile contenente eparina prima della somministrazione di agenti antimicrobici attivi contro rickettsiae (vedere Walker et al. per i dettagli).

PCR è stato utilizzato per amplificare sia il SFG e TG. La diagnosi è stata fatta mediante PCR con l’uso di campioni di sangue periferico, buffy coat e plasma e occasionalmente con campioni di tessuto freschi, congelati o incorporati in paraffina o con vettori di artropodi acquisiti durante la sorveglianza ecologica (ad esempio, pulci di gatto) .

Trattamento

Il test antimicrobico non viene eseguito di routine su rickettsiae. Come con altre malattie rickettsial, l’antibiotico preferito è una tetraciclina-in particolare, doxiciclina per i bambini e le donne non gravide . Le serie cliniche dalla Grecia e dagli Stati Uniti hanno trovato che la doxiciclina ha provocato una durata media della malattia febbrile dei giorni 3 . Il cloramfenicolo inoltre è stato indicato per essere efficace e può essere un trattamento alternativo in donne incinte che sono nel loro primo e secondo trimestre . Chinoloni, come ciprofloxacina o ofloxacina, possono anche essere efficaci alternative. Studi in vitro in Svezia e uno studio in Spagna hanno dimostrato che i chinoloni erano una terapia efficace ma che la durata della malattia febbrile era più lunga di quella sperimentata con il trattamento con doxiciclina ; tuttavia, nel caso 1, un viaggiatore di ritorno dalla Thailandia ha avuto una scarsa risposta alla ciprofloxacina . L’attuale raccomandazione per il trattamento del sospetto tifo murino negli adulti è doxiciclina (100 mg per via orale o endovenosa due volte al giorno per infezione grave), continuata per 3 giorni dopo la risoluzione dei sintomi . La doxiciclina è considerata sicura per il trattamento di bambini di età <9 anni che hanno sospettato l’infezione rickettsial, perché il corso è solitamente breve (3-7 giorni), limitando così il rischio di colorazione dentale .

Prevenzione e sfide

La capacità dei medici di sospettare e diagnosticare il tifo murino prima di ricevere i risultati dei test sierologici di conferma rimarrà una sfida, perché la consapevolezza del medico di questa infezione è limitata a causa dell’impostazione geografica regionale del tifo murino e della presentazione clinica non specifica. Tuttavia, il tifo murino dovrebbe essere considerato nella diagnosi differenziale se un paziente presenta una febbre persistente della durata di 3-5 giorni senza spiegazioni, se è probabile una storia di esposizione all’opossum o ai gatti (nel sud della California e nel Texas) e il contatto con le pulci, o se c’è una storia di viaggio in ambienti tropicali o semitropicali in cui Il trattamento empirico con doxiciclina deve essere iniziato in attesa della conferma di laboratorio della diagnosi. Tutti i casi sospetti di tifo murino dovrebbero essere prontamente segnalati al dipartimento sanitario locale a causa del potenziale di diffusione.

Sebbene il tifo murino sia limitato ad aree molto specifiche negli Stati Uniti, è possibile che si verifichino casi in nuove località. I componenti del vettore e del serbatoio di entrambi i cicli di manutenzione urbani e suburbani sono onnipresenti e R. typhi è stato rilevato in una moltitudine di altri mammiferi .

Il ruolo di R. felis come causa del tifo murino dovrà essere chiarito. Le informazioni storiche e attuali sul tifo murino sono complicate dalla sovrapposizione della distribuzione e dalla reattività incrociata di R. typhi con R. felis. Studi retrospettivi di casi in Texas hanno dimostrato che alcuni pazienti che in precedenza si pensava fossero infettati da R. typhi erano, infatti, infettati da R. felis . Questa scoperta, così come la presenza diffusa di R. felis nella fauna selvatica (rispetto a R. typhi) ha introdotto preoccupazioni circa l’entità del suo ruolo nelle infezioni umane.

L’infezione da tifo può essere efficacemente prevenuta attraverso misure di controllo delle pulci sugli animali domestici, in particolare sui gatti domestici. Il fogliame nel cortile deve essere tagliato in modo che non fornisca porto per roditori, opossum e gatti randagi o selvatici. Gli schermi devono essere posizionati su finestre e vespai per impedire l’ingresso di animali in casa. Le fonti di cibo, come bidoni della spazzatura aperti, cibo caduto e cibo per animali domestici che potrebbero incoraggiare gli animali selvatici a prendere residenza intorno alla casa dovrebbero essere eliminate.

Ringraziamenti

Ringraziamo Esther Tazartes, per la sua assistenza editoriale, e David Dassey, per la sua attenta revisione di questo manoscritto e suggerimenti utili.

Potenziali conflitti di interesse. R. H. C. e V. N.: nessun conflitto.