Translational Research

6.1 Introduzione

L’esatta definizione della ricerca traslazionale è ancora oggetto di dibattito. Se dovessimo chiedere a 10 ricercatori di definire il concetto, probabilmente otterremmo 10 definizioni diverse. Un articolo intitolato “The Meaning of Translational Research and Why It Matters”, di S. H. Woolf, definisce la ricerca traslazionale nel regno delle scienze mediche, come l’impresa “bench to bedside” di sfruttare le conoscenze delle scienze di base per produrre nuovi farmaci, dispositivi e opzioni di trattamento per i pazienti . Come disciplina di ricerca relativamente nuova, la ricerca traslazionale include aspetti sia della scienza di base che della ricerca clinica, richiedendo competenze e risorse che non sono facilmente disponibili in un laboratorio di base o in un ambiente clinico. È per questi motivi che la ricerca traslazionale è più efficace nei dipartimenti accademici specializzati o nei centri di ricerca dedicati. La ricerca traslazionale comprende due aree di traduzione. Uno è il processo di applicazione delle scoperte generate durante la ricerca in laboratorio e negli studi preclinici allo sviluppo di studi e studi sull’uomo. Il secondo settore riguarda la ricerca volta a migliorare l’adozione di buone pratiche per la salute pubblica. La ricerca traslazionale è caratterizzata da fasi (da T1 a T4): T1, traduzione all’uomo; T2, traduzione ai pazienti; T3, traduzione alla pratica; T4, traduzione alla salute della popolazione.

La ricerca di base, diversa dalla ricerca traslazionale, è lo studio sistematico diretto verso una maggiore conoscenza degli aspetti fondamentali dei fenomeni e viene eseguita al di là delle implicazioni pratiche. Il suo obiettivo è migliorare la nostra comprensione della natura e delle sue leggi. I critici della ricerca traslazionale indicano esempi di importanti rimedi medici che sono sorti come scoperte fortuite all’interno della corrente principale della ricerca di base, come la penicillina e le benzodiazepine. Pertanto, la ricerca di base viene prima di tutto nel migliorare la nostra comprensione dei fatti biologici di base (ad es., la funzione e la struttura del DNA), ponendo le basi per lo sviluppo della ricerca medica applicata, che può o non può portare alla scoperta di nuove cure. Esempi di ricerca traslazionale fallita nell’industria farmaceutica includono il fallimento delle terapie anti-aß nella malattia di Alzheimer. Altri problemi sono derivati dalla diffusa irriproducibilità che si pensa esista nella letteratura di ricerca traslazionale .

Anche con queste riserve in mente, l’importanza della medicina traslazionale nella terapia del cancro è reale e il suo successo nello sviluppo di una terapia mirata per alcuni tipi di tumore è innegabile. Tra i disturbi mendeliani la prima applicazione di questo approccio è stata nella fenilchetonuria (PKU), un errore congenito autosomico recessivo del metabolismo dovuto alla carenza di fenilalanina idrossilasi (PAH), causando iperfenilalaninemia e le sue conseguenze cliniche. L’attuale trattamento primario della PKU è la limitazione dell’assunzione di proteine alimentari, che a lungo termine può essere associata a scarsa conformità e altri problemi di salute dovuti alla malnutrizione. L’unica terapia alternativa attualmente approvata ed efficace in circa il 30% dei pazienti con PKU è la supplementazione di tetraidrobiopterina (BH4), il cofattore della PAH. C’è ancora bisogno di valutare l’effettiva tolleranza alla fenilalanina nei pazienti con PKU per migliorare la qualità della vita, migliorare lo stato nutrizionale, evitare diete inutilmente limitate e interpretare gli effetti delle nuove terapie (per una revisione vedi Rif. ). Ma nessuno può negare che la storia del trattamento PKU sia una storia di successo.

Per complicare questo scenario, si deve anche considerare la complessità dei meccanismi di espressione genica, in gran parte realizzati attraverso modificazioni epigenetiche. Sebbene la sequenza unica dei quattro nucleotidi del codice genetico sia il modello che distingue una persona dall’altra, le informazioni epigenetiche possono essere viste come annotazioni cancellabili disegnate a matita tra le linee della sequenza del DNA e che consentono di distinguere un tipo di cellula da un altro durante le diverse fasi di embriogenesi e differenziazione. Il primo articolo che indica il ruolo della trascuratezza epigenetica (cioè la metilazione aberrante del DNA) nel corso dello sviluppo e della progressione del tumore è stato pubblicato più di 30 anni fa . Mentre il ruolo dell’epigenetica nel cancro è ormai ben consolidato, portando a nuove strategie terapeutiche mirate alle alterazioni epigenetiche, il suo coinvolgimento nella disabilità intellettiva (ID) è meno ben definito, con alcune eccezioni notevoli. Un esempio è la sindrome di Rett (RTT), in cui un’interruzione della proteina MECP2 causa un grave disturbo neurologico con caratteristiche di autismo. È stato recentemente dimostrato che MECP2 reprime l’espressione genica legandosi a siti di CA metilati all’interno di geni lunghi e che nei neuroni privi di MECP2, diminuendo l’espressione di geni lunghi attenua i deficit cellulari associati alla RTT. Questi risultati suggeriscono che le mutazioni in MECP2 possono causare disfunzioni neurologiche interrompendo specificamente la lunga espressione genica nel cervello .

Ad oggi, ci sono 14.719 pubblicazioni citate in Pubmed, 4.867 delle quali sono recensioni, per la ricerca “Epigenetica”, mentre solo 119, 58 delle quali sono recensioni, sono citate per la ricerca “Epigenetica e disabilità intellettiva.”Nessuno di questi ultimi articoli ha più di 10 anni, dimostrando che l’interesse per il ruolo dell’epigenetica nella patogenesi dell’ID è ancora agli inizi, ma in aumento, grazie anche all’introduzione di nuove tecnologie ad alto throughput (NGS, ecc.), alcuni dei quali sono specificamente destinati allo studio dei cambiamenti epigenetici(metiloma, ChIP-on-chip, ecc.). In una percentuale significativa di pazienti con malattie congenite risolto mutazione del DNA causale non è stato trovato, suggerendo che ancora altri meccanismi potrebbero svolgere ruoli importanti nella loro eziologia. Le alterazioni dell’impronta epigenetica” nativa ” rappresentano probabilmente uno di questi meccanismi. L’epigenetica, cioè i cambiamenti ereditari sovrapposti alla sequenza nucleotidica, ha già dimostrato di svolgere un ruolo chiave nello sviluppo embrionale, nell’inattivazione X e nella differenziazione cellulare nei mammiferi. Vi è , ad esempio, una crescente evidenza di un contributo dell’epigenetica alla formazione della memoria e alla cognizione, suggerendo un ruolo nell’eziologia della menomazione mentale. Disturbo del profilo epigenetico a causa di alterazioni dirette a specifiche regioni genomiche, o guasto del macchinario epigenetico a causa del malfunzionamento di uno dei suoi componenti, è stato dimostrato in derangements cognitivi in una serie di disturbi neurologici . Si è quindi tentati di ipotizzare che il deficit cognitivo in una percentuale significativa di pazienti con ID inspiegabile derivi da modificazioni epigenetiche. Inoltre, un certo numero di disturbi della macchina epigenetica sono disturbi mendeliani in cui vi è un’interruzione delle varie componenti della macchina epigenetica (scrittori, cancellatori, lettori e rimodellatori) e quindi ci si aspetta che abbiano conseguenze epigenetiche a valle diffuse . In questi casi, la disfunzione neurologica e, in particolare, l’ID sembra essere un fenotipo comune, in associazione con altre caratteristiche tipiche di ogni disturbo. La specificità di alcune di queste caratteristiche solleva la questione se specifici tipi di cellule siano particolarmente sensibili alla perdita della regolazione epigenetica. La maggior parte di questi disturbi dimostrano sensibilità al dosaggio, poiché la perdita di un singolo allele sembra essere sufficiente a causare i fenotipi osservati. Sebbene la sequenza patogena sia sconosciuta nella maggior parte dei casi, ci sono diversi esempi in cui l’espressione interrotta dei geni bersaglio a valle rappresenta una parte sostanziale del fenotipo. È interessante notare che in due di questi disturbi, Rubinstein – Taybi e sindrome di Kabuki, il salvataggio postnatale di marcatori della disfunzione neurologica da parte degli inibitori dell’istone deacetilasi suggerisce che in alcuni casi la compromissione intellettuale può essere curabile .

Focalizzeremo la nostra attenzione sulla sindrome X fragile come condizione paradigmatica in cui i meccanismi epigenetici inducono il silenziamento genico e dove una conoscenza dettagliata di questi meccanismi può portare alla scoperta di bersagli molecolari per nuovi farmaci specifici.