Trattamento del dolore neuropatico nella sclerosi multipla (SM)

I pazienti con SM con dolore neuropatico hanno dimostrato un miglioramento utilizzando il cannabinoide sintetico orale nabilone.

La sclerosi multipla è una malattia demielinizzante cronica del sistema nervoso centrale (SNC). La gravità e il tipo di sintomi neurologici associati dipende dalla posizione e dal grado di perdita di mielina e degenerazione assonale.1,2 I sintomi sono tipicamente progressivi, recidivanti e remittenti e possono essere associati a disabilità e compromissione. I sintomi tipici includono: tremore, atassia, spasmo muscolare, debolezza, paralisi, difficoltà a parlare, stitichezza, perdita di controllo della vescica e dolore.3

Circa il 70% dei pazienti affetti da SM soffre di dolore e l ‘ 8% dei pazienti riferisce che il dolore è stato il primo sintomo evidente della malattia.3 I sintomi del dolore erano più frequenti tra i pazienti con punteggi EDSS più alti o coinvolgimento del midollo spinale.3 anche se il dolore nel MS popolazione non può essere più frequente rispetto alla popolazione generale, l’intensità del dolore, la necessità per l’analgesia e l’impatto del dolore sulla attività della vita quotidiana è segnalato per essere più elevata nei pazienti con sm. 4-7 Paradossalmente più gravi, i pazienti sono spesso resistenti alla terapia standard (cioè analgesici topici, antidepressivi triciclici, gabapentenoids, oppiacei, etc.)

In questo articolo, presenteremo casi di studio di pazienti con sclerosi multipla con dolore neuropatico migliorato con il cannabinoide orale nabilone. Questo analogo sintetico di sostituzione dell’azoto del delta-9-tetraidrocannabinolo (THC), indicato per l’anoressia e la nausea nei pazienti chemioterapici per cancro (Canada e Regno Unito), è anche usato off-label per la gestione del dolore. È più solubile in acqua del THC. Rispetto al THC orale, ha un inizio d’azione più rapido, una durata d’azione più lunga e un’emivita più breve.8,9

I recenti progressi teorici e tecnologici in neurobiologia, neuroimaging, neurofisiologia, la mappatura dei siti dei recettori dei cannabinoidi, la scoperta di ligandi sia esogeni che endogeni e le indagini sul legame tra tossicità dei metalli pesanti e SM sembrano convergere.2,4,10-14 Nonostante questi progressi dell’era spaziale, alcuni pazienti sono ostinatamente resistenti al trattamento ora come lo erano nel diciannovesimo secolo, quando la malattia fu descritta scientificamente in letteratura.

Potrebbe essere che la corretta comprensione di cannabinoidi la chimica, la neurobiologia, e pharmacokinesis detiene la chiave per sbloccare l’ chimera complessa dell’eziologia, diagnosi e trattamento delle diverse manifestazioni della SM?1,9,15-18 Infatti, recenti pubblicazioni hanno indicato che i cannabinoidi possono avere un’efficacia significativa nel trattamento del dolore neuropatico cronico nella popolazione SM.18,19

Casi di studio

I casi di studio analizzati in questo articolo includevano diverse classificazioni della SM: (1) primaria progressiva, (2) recidivante remittente, (3) secondaria progressiva e (4) SM atipica. La diversità di questa popolazione di pazienti e le esigenze di farmaci associati hanno imposto diverse modalità di ingestione, dosaggi e titolazioni di nabilone. I risultati positivi riscontrati in una sezione trasversale di pazienti con SM così varia sottolineano la necessità di studi formali in doppio cieco randomizzati controllati con placebo con adeguate misure neurofisiologiche e lavoro di laboratorio farmacocinetico. Tuttavia, i casi studiati hanno dimostrato risultati significativi e sono presentati in forma sintetica (vedi Tabella 1) insieme ad alcuni casi di studio dettagliati selezionati che erano indicativi di risultati tipici.

Un riepilogo generale dell’obiettivo dello studio, dell’impostazione, dei soggetti, delle misure di risultato, degli interventi e dei risultati generali sono riassunti di seguito:

• Obiettivo: Riferire su una serie di casi di pazienti con SM trattati efficacemente per il dolore neuropatico utilizzando cannabinoidi orali (nabilone).
• Impostazioni: Università insegnamento ospedale ambulatori.
• Soggetti: Pazienti con SM con dolore neuropatico riferiti da medici di famiglia e neurologi. I pazienti sono stati sottoposti a screening preliminare con il questionario DN4 per il dolore neuropatico e l’EDSS. Sono stati anche esclusi se c’era un rischio significativo di dipendenza o comorbidità psichiatrica.
• Outcome measures: Numerical rating scale for pain, Short-form McGill Pain Questionnaire, Pain Disability Index, Neuropathic Pain Scale, Pain Diagram. L’esame fisico comprendeva anche la dinamometria jamar grip e la valutazione neurologica.
• Interventi: Questi pazienti sono stati iniziati con basse dosi di nabilone a partire da 0,5 mg durante la notte. Alcuni pazienti sono stati titolati fino a dosi più elevate. Due pazienti erano altamente sensibili ai farmaci e rispondevano meglio a una miscela acquosa sublinguale di nabilone a 0,2 mg / ml. Sono stati monitorati farmaci e terapie concomitanti. La durata del trattamento variava da uno a 18 mesi.
• Risultati: Questi pazienti sono migliorati significativamente nella maggior parte delle misure di outcome. In diversi casi, l’uso di oppioidi e farmaci psicotropi è stato ridotto o eliminato. Nessuna reazione avversa importante, assuefazione o tolleranza sviluppata. Anche la qualità della vita e del sonno sono state migliorate soggettivamente nei diari dei pazienti.

Dettaglio del caso #1 (Paziente C)

Un ex direttore di fabbrica can di 57 anni, padre sposato di due figli, ha una SM cronica secondaria progressiva Nel 2002, le sue condizioni si sono ulteriormente complicate dopo essere stato sottoposto a un intervento chirurgico per stenosi cervicale. La storia medica passata include la malattia della tiroide, il rilascio del tunnel carpale, la vasectomia e la tonsillectomia.

I suoi farmaci includevano Baclofen, Effexor, Alertec, Gabapentin 400 mg qid e Oxycocet 3 al giorno, in media, per il dolore intenso, così come il cerotto duragesico titolato a 100 mg ogni due giorni. Aveva ricevuto regolari iniezioni di Botox per la spasticità principalmente nelle gambe.

Esame fisico ha rivelato un’altezza 5 ‘ 7 ” con peso 150 lbs. La pressione sanguigna (BP) era 133/98 mmHg. L’esame neurologico ha rivelato segni di spasticità che coinvolgono tutti e quattro gli arti. Aveva sia il clono del ginocchio che della caviglia bilateralmente e camminava con un’andatura ampia con le caviglie plantari flesse. La spasticità era una caratteristica dominante negli arti superiori con movimenti lenti delle braccia e degli arti. Era in grado di rapire le spalle a 90 gradi. Ha descritto la tenuta nelle spalle nel farlo. Ha anche descritto una sensazione intorpidita che si irradia dalle spalle verso il basso verso i gomiti. Prima di prendere nabilone, la sua valutazione della scala del dolore neuropatia era 35.

È stato iniziato con nabilone a 0,5 mg QHS e ha notato una ridotta spasticità muscolare nelle sue braccia e una ridotta assunzione di ansiolitici e oppiodi. Ha anche notato un aumento della gamma di movimento (abduzione della spalla a 120 gradi) e forza prensile. Ha riferito di essere in grado di addormentarsi meglio di notte, una diminuzione generale del dolore e un aumento del comfort. Dopo aver preso nabilone per tre mesi, la sua scala del dolore neuropatico era scesa a 22.

Dettaglio del caso #2 (Paziente E)

Un ex lavoratore della promotions di 39 anni, madre risposata di uno, è stato diagnosticato da un neurologo come malato di sclerosi multipla atipica e da un reumatologo come affetto da fibromialgia grave (FMS) e sindrome da dolore cronico. Ha riferito di sviluppare gran parte del suo forte dolore a partire dai primi anni 1990. Prima della diagnosi di FMS/MS in 1991, ha avuto un incidente di scivolamento e caduta in cui è atterrata esattamente sull’anca destra e ha avuto lamentele di dolore in corso. I trattamenti precedenti includevano agopuntura, fisioterapia e massaggi che trovava ancora utile. Nel 2002, è venuta giù con l’appendicite. La sua degenza in ospedale è stata complicata da attività convulsive.

I suoi farmaci prima di nabilone includevano Effexor XR, Codeina, Alprazolam, Nova – Idrazide, spray Nasonex e collirio sodico Sulamyd. Aveva anche provato la morfina a lunga durata d’azione. Ha usato regolarmente una vasca idromassaggio a casa che ha aiutato con dolori muscolari e spasmi.

Quando la vide per la prima volta, descrisse il dolore come ovunque. Ha descritto spilli e aghi in entrambi i piedi. Ha anche descritto l’intorpidimento delle braccia, andando nelle mani, nelle gambe e giù nei piedi. Altri sintomi notati includevano nausea, vomito, diminuzione dell’appetito e diminuzione della vista, disturbi del linguaggio, gambe senza riposo/crampi, convulsioni intermittenti, perdita di controllo della vescica/intestino, eruzione cutanea, gonfiore, “clic” articolare e rigidità mattutina per circa un’ora. Aveva difficoltà ad addormentarsi e di solito si svegliava stanca al mattino. Il suo livello di disabilità era tale che non poteva camminare, guidare, cucinare, aspirare, giocare con sua figlia, né impegnarsi in alcun hobby. La scala del dolore neuropatico prima del nabilone era di 60.

“publications pubblicazioni recenti hanno indicato che i cannabinoidi possono avere un’efficacia significativa nel trattamento del dolore neuropatico cronico nella popolazione SM.”18,19

Il suo esame fisico ha rivelato un’altezza di 5′ ¾ ” con un peso di 130 libbre. La pressione era di 106/75 mmHg. Aveva allodinia diffusa al tocco leggero ed era tenera su tutti i 18 punti FMS. Era su una sedia a rotelle e aveva difficoltà a muovere le gambe per trasferirsi o alzarsi in piedi. I riflessi erano vivaci diffusamente ma senza alcun clono alla caviglia sostenuto. Quelli di Babinski erano equivoci. Le risposte di Hoffman sono state positive a livello bilaterale. Jaw jerk non poteva essere fatto a causa dell’inibizione del dolore.

È stata avviata su nabilone 1mg QHS. Ha riferito di essere in grado di dormire molto meglio senza interruzioni durante la notte. Ha anche descritto sentirsi meno depressi e una notevole diminuzione della nausea e dell’ansia. Anche la quantità di farmaci che ha assunto era stata ridotta, in particolare Effexor, Alprazolam e oppioidi. Ha riportato un aumento della gamma di movimento, e ora potrebbe uscire dalla sua sedia a rotelle e giocare per un breve periodo con la figlia. Dopo aver preso nabilone per 6 mesi, la sua scala del dolore neuropatico era 40. (Lei continua a prendere questo 18 mesi più tardi).

Dettaglio del caso #3 (Paziente H)

Questa donna di 71 anni è stata vista con MS progressiva primaria.Non aveva lavorato dal 1987 al momento della sua diagnosi. Il corso della SM era stato aggressivo lasciando la sua sedia a rotelle legata per 2 anni. Prima ha usato un deambulatore per 15 anni. Vive con il marito contabile semi-pensionato. Richiedeva assistenza giornaliera e usava una sedia a rotelle motorizzata per tutte le sue visite in ufficio. In una delle sue valutazioni (una visita domiciliare), si è presentata con un buon atteggiamento. La sua casa sembrava pulita e ordinata. Nonostante questo, aveva ancora un forte dolore bruciante in tutta la colonna vertebrale e le gambe. Non era stata in grado di dormire bene negli ultimi dieci anni. Era molto intollerante alla maggior parte dei farmaci come triciclici, anticonvulsivanti, antinfiammatori non steroidei e oppioidi a basse dosi a causa di eccessiva nausea, disturbi gastrointestinali, vertigini.

Prima di nabilone, la sua scala del dolore neuropatico era 56. Ha tentato nabilone inizialmente a 0.5 mg di notte, ma ha riferito di essere eccessivamente sedato a quel dosaggio. Dopo aver assunto nabilone a una dose più bassa in sospensione, ha descritto molti dei suoi sintomi come notevolmente diminuiti. Dice che ora è in grado di dormire bene per la prima volta in dieci anni. Dopo aver preso nabilone, la sua scala del dolore neuropatico è scesa a 45. Ha notato che era l’unico farmaco di prescrizione che aveva ridotto il suo dolore e migliorato il suo stile di vita senza effetti collaterali, le ha permesso di dormire e ha migliorato, in qualche modo, il suo livello di funzione (capacità di trasferire, vestire, nutrire). Recentemente, è stata contattata telefonicamente e ha riferito che con le gocce di nabilone, ha sentito il meglio che aveva negli anni 20.

Discussione

Gli attuali protocolli per la gestione della sclerosi multipla sottolineano la necessità di terapie dirette alla gestione dei sintomi e alla modulazione della malattia. Eppure i pazienti con dolore più grave sono spesso refrattari alla terapia standard, ma piuttosto ricettivi alla terapia con cannabinoidi sublinguali a basse dosi. Sembra che i cannabinoidi possano svolgere molteplici ruoli nel trattamento della SM.

Nel modello di neurobiologia, l’efficacia del meccanismo d’azione dei cannabinoidi (sistema endogeno con recettori e ligandi a stimolazione esogena) è legata al particolare ligando in questione (CB1, CB2 o CBD) e al sito di legame, che può essere locale o centrale o al corno dorsale del midollo spinale. I siti recettoriali considerati attivi sono CB1, CB2 o CBD e il sito recettoriale mu opiod. La farmacocinetica di nabilone è determinata dalla biochimica unica di un individuo. Il dosaggio deve pertanto essere monitorato e titolato su base individuale.20

L’apparente sinergia dei cannabinoidi con gli oppioidi, in termini di gestione del dolore, è modellata come utilizzo di siti recettoriali diversi e simili. Nabilone ha un effetto di risparmio oppioide come visto nella nostra popolazione di pazienti.21 L’effetto netto è che i dosaggi di altri farmaci (ad esempio, oppioidi e ansiolitici)22 possono spesso essere accuratamente titolati quando il nabilone viene aggiunto al loro regime.

Effetti ausiliari

Il miglioramento del sonno è evidente nella nostra popolazione in studio. Gli studi sul sonno fatti con i nostri pazienti – una volta titolati su altri farmaci e stabilizzati su nabilone—rivelano meno interruzioni, più sonno REM e più sonno EEG allo stadio IV. In sostanza, un’architettura del sonno più normale. Questo è stato dimostrato in studi formali sul sonno fatti con alcuni dei pazienti della nostra coorte. L’ansia ridotta è stata notata anche nella nostra popolazione di pazienti e nella letteratura. Questa è anche una direzione per ulteriori studi controllati. C’è sia un effetto autonomo che una sinergia con ansiolitici come le benzodiazepine.22

Un altro effetto ausiliario del nabilone è il controllo della spasticità. Ci sono anche alcune prove che il nabilone migliora la nicturia.8

Modificazione della malattia

I cannabinoidi hanno dimostrato di avere effetti immunomodulatori tra cui: proprietà antinfiammatorie, regolazione verso il basso delle T helper 1-citochine e miglioramento della produzione di TH-2 (protettive) citochine. Questo cambiamento ha anche dimostrato di essere di beneficio terapeutico nella SM. Inoltre, i CB esercitano un effetto neuromodulatore sui neurotrasmettitori coinvolti nella fase neurodegenerativa della SM e riducono l’espressione dei principali complessi di istocompatibilità – tipo II (MHC–II).23

Nei pazienti con SM, in particolare nei pazienti più gravi e/o di lunga data, sono refrattari o manifestano reazioni avverse al farmaco con la terapia standard per la loro condizione. È in questa popolazione particolarmente difficile che il nabilone brilla più brillantemente come promessa per la ricerca futura.

Non ci possono essere altri farmaci per essere sinergico con e la sua azione stand alone, che è visto con alcuni dei nostri pazienti di studio, è nella somministrazione di piccole dosi di soluzione acquosa di nabilone, sublinguale, dalla goccia, sotto la lingua. Si ipotizza che la sua efficacia documentata con questa popolazione di pazienti sia stimolando delicatamente la produzione del cervello di endocannabinoidi. Le nostre osservazioni sembrano confermare il modello endocannabinoide dell’eziologia della SM e suggerire un nuovo paradigma e modello per ulteriori ricerche

Endocannabinoidi

Il modello endocannabinoide dell’eziologia della SM è stato descritto in letteratura. Questa nuova modalità di ingestione stimola la produzione di endocannabinoidi in modo simile alle formulazioni sublinguali omeopatiche secondo la regola di Arndt-Scultz, dove una dose più piccola è più potente di una dose più grande. La produzione centrale di endocannabinoidi viene attivata in modo simile alla produzione di endorfine, centralmente, dall’agopuntura.

Un ulteriore punto di intersezione tra la neurobiologia degli endocannabinoidi e la modalità di ingestione è un sistema di somministrazione transdermica per un corretto dosaggio di cannabinoidi al sito effettivo necessario con adriamicina minima ADR e tossicità del sistema nervoso centrale. Questo sarà l’argomento della nostra futura ricerca clinica.

Conclusione

Questo studio suggerisce che il nabilone appare utile nei pazienti con SM con dolore neuropatico. Sono stati anche osservati miglioramenti in tali sintomi come la spasticità muscolare. Sono stati notati anche miglioramenti nei sintomi come l’architettura del sonno fratturato, l’ansia, la depressione e le capacità funzionali. Le prove raccolte supportano il modello endocannabinoide dell’eziologia della SM.I pazienti più gravi sembravano essere aiutati maggiormente da dosi più basse e modi alternativi di assorbimento, ad esempio sublinguale e transdermico (in esame). Ulteriori studi randomizzati controllati saranno necessari, per convalidare ciascuno di questi risultati preliminari.

Disclosure

L’assistenza finanziaria di Valeant Pharmaceuticals è riconosciuta nella stesura di questo articolo.

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