Trigliceridi e di Colesterolo HDL
le ATTUALI TERAPIE VOLTE A RIDURRE il TG E AUMENTANDO i LIVELLI di COLESTEROLO HDL
Peroxisome proliferator–activated receptor-α agonisti
Fibrati sono tra le più antiche agenti utilizzati per il trattamento di pazienti con i disturbi del metabolismo lipidico, ma anche dopo più di 5 decenni di utilizzo, il loro ruolo nella prevenzione CAD è ancora in discussione.
L’attivazione del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR)–α ha numerosi effetti che portano ad un miglioramento della dislipidemia. Questi includono l’induzione di enzimi che mediano l’ossidazione degli acidi grassi, la stimolazione dell’importazione lipidica nella cellula in parte per induzione della lipoproteina lipasi e la soppressione di apoC-III, che interferisce con la clearance delle lipoproteine contenenti TG. Il risultato è una riduzione dei livelli di TG, aumento dei livelli di colesterolo HDL e riduzione dei piccoli livelli di LDL densi. Questi cambiamenti hanno un effetto favorevole sulla funzione endoteliale e sui parametri emorragici. I fibrati inoltre aumentano i livelli dell’adiponectina e possono ridurre l’incidenza, o ritardare l’inizio, del diabete in pazienti con glucosio a digiuno alterato.
Tuttavia, i dati sull’effetto dei fibrati sui marcatori di infiammazione, adesione cellulare e ossidazione sono controversi: in uno studio, fenofibrato, non ridurre i livelli plasmatici di proteina C-reattiva, solubile molecola di adesione intercellulare-1 (sICAM)-1, molecola di adesione delle cellule vascolari-1 (sVCAM-1), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), secretiva fosfolipasi A2 (sPLA2), e LDL ossidate (22), mentre in altri studi, PPAR-α attivazione diminuzione dei livelli di endotelina-1, fattore di tessuto, e VCAM-1 (23) e il rilascio di citochine (24).
Nello studio Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS), la terapia con fenofibrato è stata associata a una minore progressione angiografica delle lesioni aterosclerotiche in pazienti diabetici senza malattia coronarica nota. Questo effetto sembrava essere mediato, almeno in parte, da cambiamenti nella dimensione delle particelle LDL (25).
Nel Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT), il trattamento con gemfibrozil in uomini con CHD, un livello di colesterolo HDL ≤40 mg/dl (media 32 mg/dl) e un livello di TG ≤300 mg/dl (media 160 mg/dl) ha determinato una riduzione del 22% del rischio relativo di infarto miocardico non fatale o morte per cause coronariche. Il rischio è stato ridotto del 34% nei pazienti con diabete o con un elevato livello di insulina plasmatica a digiuno (26).
Analisi post hoc di altri studi hanno dimostrato l’efficacia dei fibrati nella prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti con diabete o dislipidemia metabolica. Nello studio cardiaco di Helsinki, il trattamento con gemfibrozil ha determinato un’incidenza inferiore del 71% di eventi di CHD nel sottogruppo di pazienti liberi da CHD al basale, con un rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL superiore a 5 e livelli di TG >200 mg/dl (27). Nello studio sulla prevenzione dell’infarto del bezafibrato (BIP), sebbene il bezafibrato non abbia avuto alcun effetto su tutte le cause e sulla mortalità cardiaca nell’intera popolazione dello studio, è stato associato a una riduzione relativa del 31% del rischio di infarto miocardico nei pazienti con sindrome metabolica (28).
Il più grande studio progettato per testare l’efficacia dei fibrati nella prevenzione della morbilità e della mortalità è stato lo studio sul campo sul fenofibrato Intervention and Event Lower in Diabetes (FIELD) (29). In questo studio, il fenofibrato non è riuscito a ridurre significativamente il rischio di esito primario di eventi coronarici. Possibili spiegazioni per questo risultato includono un tasso superiore al previsto di pazienti che ricevono statine, un aumento inferiore al previsto dei livelli di colesterolo HDL e effetti non lipidici sfavorevoli, inclusi aumenti dei livelli di omocisteina, creatinina ed emoglobina A1C (29). Anche l’effetto del fenofibrato sulle sottoclassi delle particelle lipoproteiche sembrava alquanto sfavorevole: mentre c’era un aumento della dimensione delle particelle LDL, l’HDL2 era diminuito e la piccola HDL3 densa aumentava, senza alcun effetto sui livelli di ApoA-I.
Gli sforzi per sviluppare agonisti PPAR-α più potenti e selettivi hanno incontrato problemi di sicurezza, tra cui un aumento dei livelli di colesterolo LDL e creatinina.
Poiché praticamente tutti i pazienti diabetici dovrebbero ricevere statine e gli effetti di statine e fibrati possono essere complementari, la combinazione di statine e fibrati è di grande interesse. Gli studi clinici con le combinazioni fibrato-statina hanno indicato l’efficacia lipid-modificante superiore confrontata con la monoterapia della statina nella riduzione del TG, del colesterolo di VLDL, del colesterolo non-HDL e dei livelli del colesterolo di LDL come pure nell’innalzamento dei livelli del colesterolo di HDL. Un effetto maggiore nel ridurre i piccoli livelli di LDL densi, così come i marcatori di infiammazione (proteina C-reattiva e fosfolipasi associata alle lipoproteine A2) (30), è stato anche trovato. Sebbene vi siano problemi di sicurezza, non sono stati riportati casi di rabdomiolisi in circa 1.000 pazienti che hanno ricevuto fenofibrato più statina nello studio sul CAMPO (29). Il braccio ipolipemizzante dello studio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), che ha coinvolto circa 5.500 pazienti con diabete di tipo 2, sta confrontando l’effetto di simvastatina più fenofibrato con simvastatina da sola sulla morbilità e mortalità cardiovascolare (30). I dati di ACCORD sono attesi per il 2009.
Niacina
Niacina in monoterapia o in combinazione con altri agenti era in uso clinico durante la fine degli anni 1970 e 1980, ma i trattamenti ipolipemizzanti spostato in gran parte a statine. I recenti fallimenti nello sviluppo di farmaci per aumentare il colesterolo HDL hanno riacceso l’interesse per questo farmaco. La niacina ad alte dosi (1-3 g) diminuisce la VLDL, aumenta l’HDL e ha un effetto modesto sulle LDL. Tra gli agenti che modificano i lipidi, la niacina è l’agente più potente attualmente disponibile per aumentare il colesterolo HDL e l’unico che riduce le concentrazioni di lipoproteine(a).
Gran parte della produzione di VLDL è controllata dalla fornitura di acidi grassi al fegato. Si pensa che la niacina diminuisca gli acidi grassi circolanti inibendo il rilascio di acidi grassi nel tessuto adiposo mediato dalla lipasi ormono-sensibile. Il meccanismo sottostante non è noto, ma dati recenti suggeriscono che un recettore orfano accoppiato alla proteina G può essere il recettore dell’acido nicotinico e mediare gli effetti antilipolitici di questa vitamina.
Nel progetto di farmaci coronarici, la niacina ha ridotto la mortalità tra i sopravvissuti all’infarto miocardico, sebbene, contrariamente all’effetto relativamente rapido delle statine, i tassi di mortalità fossero quasi identici durante i primi 68 mesi di follow-up e non cominciassero a divergere fino al mese 72 (31). Nello studio di trattamento HDL-Aterosclerosi (HATS), la combinazione di niacina e simvastatina è stata associata alla regressione dell’aterosclerosi, valutata mediante angiografia coronarica (32). La combinazione simvastatina-niacina è stata anche associata a una riduzione del 90% del punto finale composito di eventi cardiovascolari maggiori (32). Nello studio Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol-2 (ARBITER-2), l’aggiunta di niacina alla terapia con statine ha rallentato la progressione dell’aterosclerosi valutata dallo spessore intima-media tra individui con CHD noto e colesterolo HDL moderatamente basso (33). Oltre agli effetti benefici sulla progressione dello spessore intimo-mediale, è stata notata anche una grande riduzione, sebbene statisticamente non significativa, degli eventi ricorrenti di CHD (33).
Sebbene vi siano preoccupazioni per quanto riguarda l’effetto della niacina sul controllo del diabete, la maggior parte degli studi ha dimostrato che la terapia con niacina ha solo un effetto minore sui livelli di glucosio nei pazienti diabetici.
Tutti gli studi che hanno esaminato gli effetti della niacina sulla morbilità e sulla mortalità sono stati su scala relativamente ridotta. Sono in corso due ampi studi di outcome clinici, il trattamento dell’HDL per ridurre l’incidenza di eventi vascolari (HPS2-THRIVE) e l’intervento di aterotrombosi nella sindrome metabolica con bassi HDL/alti trigliceridi e impatto sugli esiti sanitari globali (AIM-HIGH), che dovrebbero far più luce sul ruolo della niacina.
acidi grassi ω-3
gli acidi grassi ω-3 hanno effetti benefici nell’abbassare i livelli di TG, specialmente nello stato postprandiale, anche in pazienti con dislipidemia aterogenica associata alla sindrome metabolica e al diabete.
Il meccanismo attraverso il quale gli acidi grassi ω-3 esercitano il loro effetto non è del tutto compreso. Sono convertiti in un’ampia varietà di eicosanoidi bioattivi e fungono da ligandi per diversi fattori di trascrizione nucleare, alterando così l’espressione genica. Altri effetti benefici proposti degli acidi grassi ω-3 includono effetti sull’aritmia, sull’aggregazione piastrinica, sull’infiammazione, sulla funzione endoteliale e sulla pressione sanguigna.
Una serie di piccoli studi hanno studiato la combinazione di una statina e acidi grassi ω-3 come terapia in pazienti con dislipidemia mista. In uno studio, l’aggiunta di acidi grassi ω-3 alla simvastatina ha ridotto significativamente i livelli di colesterolo TG, VLDL e non HDL rispetto alla sola simvastatina (34). In uomini insulino-resistenti obesi con dislipidemia, coerente con la sindrome metabolica, la combinazione di acidi grassi ω-3 e atorvastatina ha diminuito la secrezione di VLDL-apoB e ha aumentato il tasso catabolico frazionario di VLDL-apoB e la conversione di VLDL a LDL (35). In un altro studio, la combinazione di acidi grassi atorvastatina ω-3 ha aumentato i livelli di HDL2, correggendo così il difetto funzionale della caratteristica HDL della sindrome metabolica (36).
I dati sull’efficacia clinica degli acidi grassi ω-3 in termini di morbilità e mortalità sono ancora controversi. Tre grandi prove—Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell”Infartio miocardico (GISSI)-Prevenzione (GISSI-Prevenzione) (37), Giappone EPA Lipidi Studio di Intervento (JELIS) (38) e GISSI-insufficienza cardiaca (39), hanno dimostrato risultati clinici benefici della supplementazione dietetica con ω-3 acidi grassi, ma una recente revisione sistematica non ha dimostrato un chiaro effetto sulla mortalità totale, o combinato eventi cardiovascolari (40). Tuttavia, va notato che i pazienti in questi studi non erano dislipidemici e la dose di acidi grassi ω-3 utilizzata non ha prodotto alcun cambiamento significativo nel livello di trigliceridi o colesterolo HDL. Lo studio ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) sta cercando di determinare se gli esteri etilici acidi ω-3 riducono la morte cardiovascolare rispetto a un placebo in >12.000 pazienti con disglicemia (41).