Una revisione del collagene e delle medicazioni per ferite a base di collagene

Abstract: Il collagene è un componente chiave di una ferita curativa. In questa recensione, viene fornita una descrizione generale del processo di guarigione delle ferite concentrandosi sul ruolo unico del collagene. Viene anche affrontata la modalità di azione (MoA) delle medicazioni a base di collagene. A causa di una serie di potenziali stimoli (ischemia tissutale locale, bioburden, tessuto necrotico, traumi ripetuti,ecc.), le ferite possono bloccarsi nella fase infiammatoria contribuendo alla cronicità della ferita. Un componente chiave delle ferite croniche è un livello elevato di metalloproteinasi della matrice (MMPs). A livelli elevati, i MMP non solo degradano il collagene non vitale ma anche il collagene vitale. Inoltre, i fibroblasti in una ferita cronica non possono secernere inibitori tissutali di MMPs (TIMPs) ad un livello adeguato per controllare l’attività di MMPs. Questi eventi impediscono la formazione dello scaffold necessario per la migrazione cellulare e, infine, impediscono la formazione della matrice extracellulare (ECM) e del tessuto di granulazione. Le medicazioni a base di collagene sono particolarmente adatte per affrontare il problema dei livelli elevati di MMPS agendo come un “substrato sacrificale” nella ferita. È stato anche dimostrato che i prodotti di degradazione del collagene sono chemiotattici per una varietà di tipi cellulari necessari per la formazione del tessuto di granulazione. Inoltre, le medicazioni a base di collagene hanno la capacità di assorbire gli essudati della ferita e mantenere un ambiente umido della ferita.
Indirizzo corrispondenza a: David Brett, BS, BS, MS Wound Management Division Smith & Nephew 920 Lake Carillon Dr., Suite 110 St. Petersburg, FL 33716 Telefono: 727-399-3496 E-mail: [email protected]

Collagene

Le proteine sono polimeri naturali e costituiscono quasi il 15% del corpo umano. I mattoni di tutte le proteine sono aminoacidi. Il collagene è la proteina principale della matrice extracellulare (ECM) ed è la proteina più abbondante trovata in mammiferi, comprendenti 25% della proteina totale e 70% – 80% della pelle (peso secco). Il collagene funge da impalcatura strutturale nei tessuti. La caratteristica centrale di tutte le molecole di collagene è la loro rigida struttura elicoidale a triplo filamento.1 Tipi I, II e III sono i principali tipi di collagene presenti nel tessuto connettivo e costituiscono il 90% di tutto il collagene nel corpo. Funzione del collagene nella guarigione delle ferite. In precedenza, si pensava che i collageni funzionassero solo come supporto strutturale; tuttavia, ora è evidente che collagene e frammenti derivati dal collagene controllano molte funzioni cellulari, tra cui la forma e la differenziazione delle cellule, la migrazione 2,3, 4 e la sintesi di un certo numero di proteine. 5 I risultati suggeriscono che il contatto cellulare con precise molecole di matrice extracellulare influenza il comportamento cellulare regolando la quantità e la qualità della deposizione della matrice. Il collagene di tipo I è il componente strutturale più abbondante della matrice dermica; i cheratinociti migratori probabilmente interagiscono con questa proteina. La collagenasi (tramite formazione di gelatina) può aiutare a dissociare i cheratinociti dalla matrice ricca di collagene e quindi promuovere una migrazione efficiente sulle matrici dermiche e provvisorie. Le funzioni cellulari sono regolate dall’ECM. Le informazioni fornite dalle macromolecole ECM vengono elaborate e trasdotte nelle cellule da recettori di superficie cellulari specializzati. L’evidenza 5 dimostra che i recettori svolgono una funzione importante nella contrazione delle ferite, nella migrazione 6,7 delle cellule epiteliali, nella deposizione di collagene 8, 9 e nell’induzione della collagenasi degradante della matrice. Sebbene i cheratinociti aderiscano al collagene denaturato (gelatina), la produzione di collagenasi non viene attivata in risposta a questo substrato. 10 Cheratinociti sono noti per riconoscere e migrare sul substrato di collagene di tipo I, con conseguente maggiore produzione di collagenasi. 11 Il collagene svolge un ruolo chiave in ogni fase della guarigione delle ferite. Emostasi (durata = minuti). Le piastrine si aggregano attorno al collagene esposto. Le piastrine poi secernono i fattori, che interagiscono con e stimolano la cascata intrinseca di coagulazione, che rinforza l’aggregato piastrinico in una spina emostatica stabile”.”Le piastrine ematiche rilasciano anche granuli aa, che rilasciano una varietà di fattori di crescita (GFs) e citochine, come GF derivato dalle piastrine (PDGF), GF insulino-simile (IGF-1), GF epidermico (EGF) e GF-beta trasformante (TGF-b), 12 che “chiamano” una varietà di cellule infiammatorie (neutrofili, eosinofili e monociti) nel sito della ferita e iniziano la fase infiammatoria. Infiammazione (durata = giorni). Gli enzimi proteolitici sono secreti dalle cellule infiammatorie che migrano verso i siti della ferita, in particolare neutrofili, eosinofili e macrofagi. L’azione degli enzimi proteolitici sui costituenti macromolecolari dell’ECM (come il collagene) dà origine a molti peptidi (frammenti proteici) durante la guarigione delle ferite. Questi prodotti di degradazione hanno un effetto chemiotattico nel reclutamento di altre cellule, come le cellule mononucleate, neutrofili aggiuntivi e macrofagi. I macrofagi attivati secernono TNF-a, che tra le altre cose, induce i macrofagi a produrre IL-1b. IL-1bß è mitogenico per fibroblasti e regola l’espressione della metalloproteinasi della matrice (MMP). TNF-α e IL-1bß sono citochine proinfiammatorie chiave, che influenzano direttamente la deposizione di collagene nella ferita inducendo la sintesi del collagene tramite fibroblasti e la regolazione verso il basso degli inibitori tissutali delle metalloproteinasi della matrice (TIMPs). 12 Cellule infiammatorie secernono anche fattori di crescita tra cui TGF-b, TGF-b, bHB-EGF e bFGF. 12 Questi GFS continuano a stimolare la migrazione dei fibroblasti, delle cellule epiteliali e delle cellule endoteliali vascolari nella ferita. Di conseguenza, aumenta la cellularità della ferita. Questo inizia la fase proliferativa. Proliferazione (durata = settimane). I prodotti di scissione risultanti dalla degradazione del collagene stimolano la proliferazione dei fibroblasti. I fibroblasti secernono una varietà di GFs (IGF-1, bFGF, TGF-b, PDGF e KGF), 12 che guidano la formazione dell’ECM. I prodotti di scissione del collagene stimolano anche la proliferazione delle cellule endoteliali vascolari. Queste cellule secernono una varietà di GFs (VEGF, ßFGF, PDGF), 12 che promuovono l’angiogenesi. Con un ECM vascolarizzato, si ottiene la granulazione. I prodotti di scissione del collagene stimolano anche la migrazione e la proliferazione dei cheratinociti. I cheratinociti secernono una varietà di GFs e citochine, come TGF-b, TGF-b e IL-1. 12 Quando i cheratinociti migrano dal bordo della ferita attraverso il tessuto di granulazione appena formato, si ottiene la riepitelizzazione. Rimodellamento (durata = 1 anno +). Si raggiunge un equilibrio tra la sintesi di nuovi componenti della matrice cicatriziale e la loro degradazione da parte di MMPS, come collagenasi, gelatinasi e stromelisina. I fibroblasti sono il principale tipo cellulare che sintetizza collagene, elastina e proteoglicani. Sono anche la principale fonte di MMP e TIMP. Inoltre, secernono la lisil ossidasi,che collega i componenti dell’ECM . L’angiogenesi cessa e la densità dei capillari nel sito della ferita diminuisce con la maturazione della cicatrice. Il risultato è la creazione di una cicatrice più forte, anche se la pelle riacquista solo quasi il 75% della sua resistenza alla trazione originale. Le fasi di guarigione acuta della ferita sono ulteriormente descritte nelle figure 1-5.

Il ruolo di MMPs nella cronicità della ferita

Wound bed preparation (WBP) può essere descritto come la gestione della ferita per accelerare la guarigione endogena o per facilitare l’efficacia di altre misure terapeutiche. 13,14 I 4 aspetti fondamentali del WBP possono essere rappresentati dall’acronimo: TIME. T = tessuto (non vitale o carente); I = infezione o infiammazione; M = controllo dell’umidità; E = margine epidermico. 15 Concentrandosi sulla” E ” nel TEMPO, le medicazioni al collagene possiedono proprietà, che si prestano a creare un ambiente di ferita favorevole alla migrazione delle cellule dal margine epidermico attraverso il tessuto di granulazione, incoraggiando la chiusura della ferita. A causa di una serie di potenziali stimoli (ischemia tissutale locale, bioburden, tessuto necrotico, traumi ripetuti,ecc.), la ferita si è bloccata nella fase infiammatoria contribuendo alla cronicità della ferita. Come risultato dei suddetti stimoli pro-infiammatori, la ferita è sovrastimolata e le cellule infiammatorie, come i macrofagi, sono presenti in numero più elevato e sono più attive di quelle che in genere sarebbero in una ferita acuta. Inoltre, le cellule, come i fibroblasti e le cellule endoteliali, sono senescenti e incapaci di funzionare correttamente come farebbero in una ferita acuta. Con la sovrabbondanza di macrofagi, c’è una sovrabbondanza di citochine pro-infiammatorie chiave, come TNF-b e IL-1b, secrete dai macrofagi. Queste citochine pro-infiammatorie segnalano i fibroblasti a secernere MMPs, ma a causa della sovrabbondanza di citochine pro-infiammatorie i fibroblasti secernono livelli elevati di MMPs. A questo livello, gli MMP non solo degradano il collagene non vitale, ma anche il collagene vitale deposto dai fibroblasti stessi. Inoltre, i fibroblasti non sono in grado di secernere inibitori tissutali di MMPs (TIMPs) ad un livello adeguato per controllare l’attività del MMPs. Questi eventi impediscono la formazione dello scaffold necessario per la migrazione cellulare e, infine, impediscono la formazione dell’ECM. Inoltre, le cellule in una ferita cronica tendono ad essere senescenti, quindi incapaci di comunicare con altre cellule e incapaci di funzionare correttamente. Un risultato di questo è una mancanza di attività delle cellule endoteliali che rallenta la formazione dei vasi sanguigni. Senza un adeguato apporto di sangue, il tessuto può morire e, di conseguenza, vi è un aumento delle dimensioni della ferita. Tutti i suddetti fenomeni impediscono la formazione di tessuto di granulazione vitale e quindi inibiscono la riepitelizzazione (cioè la chiusura della ferita). 12 Uno dei principali contributori alla cronicità della ferita è una sovrabbondanza (e / o attività) di MMP nella ferita; la capacità di inibire o disattivare un certo numero di MMP in eccesso può contribuire a creare un ambiente più favorevole alla formazione di tessuto di granulazione e alla chiusura finale della ferita.

Medicazioni a base di collagene

Sono disponibili diverse medicazioni al collagene, che impiegano una varietà di agenti trasportatori/combinanti come gel, paste, polimeri, cellulosa rigenerata ossidata (ORC) e acido tetraacetico etilen-diammina (EDTA). Il collagene all’interno di questi prodotti tende ad essere derivato da fonti bovine, suine, equine o aviarie, che viene purificato per renderlo non antitigenico. Il collagene in una data medicazione di collagene può variare in concentrazione e tipo. Alcune medicazioni al collagene sono costituite da collagene di tipo I (nativo); mentre altre medicazioni al collagene contengono anche collagene denaturato. Una data medicazione al collagene può contenere ingredienti, come alginati e derivati della cellulosa che possono migliorare l’assorbenza, la flessibilità e il comfort e aiutare a mantenere un ambiente umido. Le medicazioni al collagene hanno anche una varietà di dimensioni dei pori e aree superficiali. Tutti questi attributi hanno lo scopo di migliorare gli aspetti di gestione della ferita delle medicazioni. Molte medicazioni al collagene contengono un agente antimicrobico per controllare gli agenti patogeni all’interno della ferita. Le medicazioni al collagene richiedono in genere una medicazione secondaria(vedere l’appendice I per un riassunto delle medicazioni a base di collagene attualmente disponibili). Modalità di azione (MoA). La ricerca ha dimostrato che alcune medicazioni a base di collagene producono un aumento significativo della produzione di fibroblasti; avere una proprietà idrofila che può essere importante nell’incoraggiare la permeazione dei fibroblasti; migliorare la deposizione di fibre di collagene orientate e organizzate attirando fibroblasti e causando una migrazione diretta delle cellule; aiutare nell’assorbimento e nella biodisponibilità della fibronectina; aiutare a preservare leucociti, macrofagi, fibroblasti e cellule epiteliali; e aiutare nel mantenimento del microambiente chimico e termostatico della ferita. 16-20 Il MoA di diverse medicazioni al collagene include l’inibizione o la disattivazione MMPs in eccesso. Come accennato, gli MMP in eccesso sono un contributo chiave alla cronicità delle ferite. Il MoA delle medicazioni al collagene è descritto nelle figure 6-13.

Collagene: nativo contro denaturato

Oltre alle varie fonti di collagene (bovino, suino, ecc.), le medicazioni al collagene possono anche contenere diversi tipi di collagene. Questi tipi di collageni possono provocare l’attività unica nel letto della ferita poichè hanno specificità differente del substrato. Ad esempio, il collagene di tipo I (nativo) attrae MMP-1. 1 Collagene denaturato (gelatina) attrae MMP – 2 e MMP-9. La gelatina 1,21 attrae anche stromelysin e matrilysin.21 Questi MMP (tra gli altri) si trovano in eccesso nelle ferite croniche e contribuiscono alla cronicità di una ferita (vedere l’appendice II per una ripartizione della fonte/tipo di collagene per medicazione di collagene). Biochimica dei tipi di collagene. Quando una cellula migratrice (come un cheratinocita) incontra il collagene di tipo I, la cellula secerne MMPS per denaturare il collagene di tipo I in gelatina. Un motivo critico per questo è che una volta che il collagene di tipo I viene convertito in gelatina, molti siti attivi (sequenze RGD) sono resi accessibili alle cellule. Le sequenze RGD (Arg-Gly-Asp) sono siti di attacco e sono chemiotattiche per una varietà di cellule responsabili della creazione di tessuto di granulazione. Pertanto, una medicazione al collagene contenente gelatina potrebbe fornire una maggiore segnalazione alle cellule responsabili della creazione di tessuto di granulazione. Una medicazione di collagene contenente solo collagene di tipo I richiede MMP-1 per convertire inizialmente il collagene in gelatina, quindi le cellule nella ferita devono prima rilasciare MMP-1 per cambiare il collagene di tipo I in gelatina per ottenere questo beneficio. Dimensione dei pori e superficie. La dimensione dei pori delle medicazioni al collagene è importante per consentire alle cellule di entrare nella medicazione e concentrarsi in essa. Inoltre, la superficie svolge un ruolo nella gestione dell’essudato. In genere maggiore è la superficie, più essudato viene assorbito.

Conclusione

In precedenza, si pensava che i collageni funzionassero solo come supporto strutturale; tuttavia, il collagene e i frammenti derivati dal collagene controllano molte funzioni cellulari, tra cui la forma cellulare e la differenziazione, la migrazione e la sintesi di un certo numero di proteine. Il collagene svolge anche un ruolo critico in tutte le fasi della guarigione delle ferite (emostasi, infiammazione, proliferazione e rimodellamento). È anche chiaro che mentre gran parte del MoA delle varie medicazioni al collagene è simile, ci sono anche differenze chiave. Divulgazione: Questa recensione è stata scritta per conto e pagata da Smith & Nephew, Inc., (San Pietroburgo, FL). L’autore è un dipendente di Smith & Nipote.