X-linked Retinoschisi

Retinoschisi legata all’X

Cambiamenti microcistici foveali come tipicamente osservati in pazienti con retinoschisi giovanile legata all’X. © 2020 Accademia Americana di Oftalmologia

DCI-10

La retinoschisi legata all’X (XLRS) è un disturbo retinico ereditario che può causare una perdita precoce della vista nei maschi.

La retinoschisi legata all’X, o retinoschisi giovanile legata all’X, è una rara malattia congenita della retina causata da mutazioni nel gene RS1, che codifica la retinoschisina, una proteina coinvolta nell’adesione intercellulare e nella probabile organizzazione cellulare retinica. Retinoschisi X-linked è stato anche indicato come: retinoschisi giovanile, retinoschisi congenita, degenerazione maculare giovanile / distrofia, retinoschisi degenerativa, e veli vitrei della retina.

Malattia

La retinoschisi legata all’X, con una prevalenza di circa 1 su 15.000-30.000, è una delle principali cause di degenerazione maculare giovanile nei maschi. È caratterizzato da coinvolgimento maculare bilaterale simmetrico a partire dalla prima decade di vita. È causato da una grande varietà di mutazioni nel gene RS1 su Xp22.1-p22.3, che codifica la proteina retinoschisina. Questa proteina è coinvolta nell’adesione intercellulare e nella probabile organizzazione cellulare retinica. La retinoschisi X-linked viene ereditata in modo X-linked con penetranza completa ed espressività variabile. Gli individui più colpiti sono maschi, poiché le femmine eterozigoti sono raramente colpite. Tuttavia, retinoschisi è stata riportata in femmine non consanguinee. Il fenotipo può essere marcatamente variabile anche all’interno dello stesso genotipo e può coinvolgere la retina periferica.

Fisiopatologia

La retinoschisi X-linked è legata a mutazioni in RS1 su Xp22.1-p22.3. Il gene codifica una proteina di 224 aminoacidi chiamata retinoschisina, che viene secreta dai fotorecettori. Questa proteina si trova in tutta la retina e si pensa che sia coinvolta nell’adesione cellulare e nello sviluppo dell’architettura retinica della matrice intercellulare attraverso interazioni con αβ cristallina e β2-laminina. All’esame istopatologico, la scissione nella retinoschisi legata all’X si verifica prevalentemente nello strato di fibre nervose.

Diagnosi

Pazienti tipicamente presenti in età scolare che lamentano problemi di vista, anche se possono presentarsi nell’infanzia con nistagmo, strabismo, ipermetropia, ectopia foveale, emorragia o distacco della retina. Tuttavia, vi è un’ampia variabilità nella gravità della malattia, che va dalla visione normale alla cecità legale, anche tra i pazienti portatori della stessa mutazione. La retinoschisi legata all’X può anche presentarsi come emorragia vitrea spontanea o distacco della retina. Queste complicazioni si verificano comunemente e sono le principali cause di perdita completa della vista.

Informarsi su una storia familiare coerente con l’eredità X-linked.

esame Fisico

Optos foto di un bambino con foveale retinoschisi

C’è grande variazione nella gravità della malattia tra i pazienti, anche tra i pazienti con la stessa mutazione genetica. I pazienti in genere presenti lamentando difficoltà a scuola, anche se i pazienti più giovani possono presentare in precedenza con strabismo o nistagmo. L’acuità visiva può variare da 20/20 alla cecità e dipende dalla quantità e dalla posizione di schisi. Alla prima presentazione, i maschi affetti hanno in genere un’acuità visiva da 20/60 a 20/120. Durante la prima e la seconda decade di vita, l’acuità visiva può deteriorarsi leggermente, ma rimane relativamente stabile fino alla quinta o sesta decade, quando può insorgere atrofia maculare lentamente progressiva. La perdita visiva può successivamente progredire verso la cecità legale (acuità <20/200).

La visione periferica può essere normale nelle aree non interessate. Scotomi assoluti possono essere presenti in aree di retinoschisi periferica, che sono spesso inferotemporali. La visione dei colori è spesso normale.

All’esame fundoscopico, il 98-100% dei pazienti ha una schisi foveale, osservata come un modello di ruota a raggi che si irradia dalla fovea e un’elevazione a cupola di un sottile strato di retina. Può essere identificato più facilmente con l’oftalmoscopia usando una luce rossa. Schisis è più spesso nella macula, ma si verifica nella periferia in più della metà dei pazienti. La retinoschisi bollosa può migliorare nel tempo. Gli individui > 50 anni hanno comunemente cambiamenti pigmentari e atrofia dell’epitelio pigmentato retinico nella macula. La retina interna della retinoschisi può sviluppare grandi spazi ovali.

Possono essere presenti anche fibrosi lineare subretinica, pigmentazione, macchie retiniche bianche, attenuazione vascolare e guaina vascolare. In casi estremi, lo strato interno è assente con solo il vaso retinico che galleggia nella cavità vitrea che è chiamata velo vitreo. Si possono notare lesioni dendritiformi periferiche costituite da vasi sclerosati.

La funzione visiva può essere gravemente limitata con la progressione al distacco della retina, che è più spesso rhegmatogenous e si verifica nel 5-20% dei casi. L’emorragia vitrea è un’altra complicanza comune, particolarmente con schisis periferico e può provocare l’ambliopia della privazione. L’emorragia può anche verificarsi all’interno della cavità schisis.

Altre complicazioni includono la scissione intraretinica, l’essudato subretinico, il glaucoma neovascolare, il trascinamento maculare e l’atrofia ottica.

Procedure diagnostiche

• Fotografia digitale del fondo: può aiutare con l’esame di un bambino
• Illuminazione senza rosso: può aiutare a evidenziare l’area della schisi foveale
• Autofluorescenza del fondo: l’aumento dell’autofluorescenza del fondo aiuta a evidenziare le aree della schisi foveale

Fundus autofluorescence foto di un bambino con retinoschisi foveale

• Tomografia a coerenza ottica (OCT): schisi nella retina neurale superficiale e assottigliamento della retina. Nella maggior parte dei bambini in età scolare, ci sono spesso piccoli spazi cistici peri-foveali e grandi spazi cistici all’interno della fovea. Dopo l’adolescenza, gli spazi cistici potrebbero non essere così evidenti a causa dell’appiattimento delle cisti con l’aumentare dell’età. Questi spazi cistici si verificano prevalentemente nello strato di fibre nervose. OCT può rivelare aree di schisi che potrebbero non essere visibili all’esame del fondo.

OTTOBRE di un bambino con retinoschisi foveale

• Angiografia della fluoresceina: può differenziare la foveoschisi (nessuna perdita petaloide, può mostrare il raggruppamento del colorante nelle cavità di schisi in fase tardiva) dall’edema maculare cistoide (CME), che mostra una perdita maculare petaloide caratteristica. Negli individui più giovani può essere normale. Negli individui più anziani ci possono essere cambiamenti atrofici nell’epitelio pigmentato retinico.
• Elettroretinogramma a campo intero (ffERG): elettronegativo (onda b ridotta con onda a conservata, “forma d’onda negativa”). Questo non è diagnostico come il differenziale per ERG elettronegativo comprende diversi altri disturbi della retina, l’onda a può essere ridotto come la malattia progredisce, e alcuni individui affetti possono avere un ERG tecnicamente normale.
• I test genetici per le mutazioni nel gene RS1 possono confermare la diagnosi. Sono state identificate oltre 200 mutazioni che causano malattie nel gene RS1.

Test di laboratorio

Il test genetico è disponibile per il gene RS1 che codifica la retinoschisina.

diagnosi Differenziale

• Autosomica dominante e recessiva schisis avrà un diverso modello di ereditarietà e può avere una normale ffERG
• Goldmann-Favre (Enhanced S cono sindrome di) ha associato nyctalopia e grumi di pigmento
• Degenerative retinoschisi in genere si verifica in individui più anziani
• Dominante ereditato CME e altre cause di CME
• Eales malattia
• Wagner sindrome
• sindrome di Alport

Gestione

Per quelli <10 anni: Valutazione annuale da parte di un oculista pediatrico o specialista della retina.

Educazione del paziente: evitare traumi cranici e sport ad alto contatto/impatto

Ambliopia: trattare l’ambliopia, specialmente nei casi di retinoschisi grave, ipermetropia o dopo un intervento chirurgico per emorragia vitrea o distacco della retina.

Consulenza genetica: i pazienti maschi devono essere avvisati che passeranno la mutazione a tutte le figlie (che molto probabilmente saranno portatori eterozigoti asintomatici), ma non passeranno la mutazione ai figli. Le portatrici femminili hanno una probabilità del 50% di passare la mutazione – tutti i figli che ereditano la mutazione saranno colpiti, le figlie che ereditano la mutazione saranno molto probabilmente portatrici asintomatiche.

Per le persone con ipovisione: ausili per ipovisione (libri di testo di grandi dimensioni), posti preferenziali nella parte anteriore dell’aula, dispense ad alto contrasto.

Terapia medica

Gli inibitori dell’anidrasi carbonica possono contribuire a migliorare le cavità di schisis osservate in ottobre. dorzolamide topica o acetazolamide sistemica sono stati entrambi segnalati per essere utile nel migliorare gli spazi cistica-apparendo OTT. Il miglioramento clinico può essere monitorato con miglioramenti dell’acuità visiva e riduzione del liquido cistico in OTTOBRE.

La terapia genica con RS1 intraoculare nei topi knockout ha ripristinato la funzione dell’onda B. Nel 2015 sono stati avviati due studi di terapia genica XLRS umani (National Eye Institute: ClinicalTrials NCT02317887; AGTC, Inc: ClinicalTrials NCT0241662).

• Lo studio NEI sta valutando la sicurezza di un vettore di trasferimento genico (AVV-RS1) negli esseri umani. Ha trovato la chiusura delle cavità di schisis in una persona al dosaggio più alto, che inoltre ha causato l’infiammazione oculare.
• Lo studio AGTC sta valutando la sicurezza e l’efficacia di un vettore virale adeno-associato ricombinante che esprime retinoschisina (rAAV2tYF-CB-hRS1) in pazienti con retinoshisis X-linked. Lo studio è stato interrotto a causa di infiammazione e mancanza di segni clinici positivi di trattamento.

Chirurgia

• Complicazioni come il distacco della retina e l’emorragia vitrea possono richiedere un intervento chirurgico.
• La fotocoagulazione laser può impedire il distacco della retina. Tuttavia, può anche indurre il distacco.
• È stato tentato anche il drenaggio esterno.

Prognosi

L’insorgenza di solito si verifica nella prima decade di vita e l’acuità visiva (VA) alla prima presentazione è di solito da 20/60 a 20/120. VA spesso si deteriora nella prima e seconda decade, ma poi è tipicamente stabile fino alla quinta o sesta decade (ci può essere una certa riduzione VA a causa di atrofia maculare). Entro la sesta o settima decade, VA può scendere alla cecità legale (cioè VA <20/200).

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