Zyclara
AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.
PRECAUZIONI
Reazioni cutanee locali
Dopo alcune applicazioni di ZYCLARACream possono verificarsi intense reazioni cutanee locali tra cui il pianto o l’erosione cutanea e può richiedere un’interruzione del dosaggio . La crema di ZYCLARA ha thepotential per esacerbare gli stati infiammatori della pelle, compreso chronicgraft contro la malattia dell’ospite.
Grave infiammazione localeazioni dei genitali esterni femminili possono portare a grave gonfiore vulvare.Grave gonfiore vulvare può portare a ritenzione urinaria. Il dosaggio deve essere interrotto o interrotto per grave gonfiore vulvare.
La somministrazione di ZYCLARA Creamis non è raccomandata fino a quando la pelle non è guarita da qualsiasi precedente farmaco o trattamento chirurgico.
Reazioni sistemiche
Segni e sintomi simil-influenzali possonoaccompagnare, o addirittura precedere, reazioni cutanee locali e possono includere affaticamento,nausea, febbre, mialgie, artralgie, malessere e brividi. Deve essere presa in considerazione un’interruzione del dosaggio e una valutazione del paziente .
La linfoadenopatia si è verificata nel 2% dei soggetti con cheratosi attinica trattati con Crema ZYCLARA, nel 3,75% e nel 3% dei soggetti trattati con Crema ZYCLARA, nel 2,5% .Questa reazione si è risolta in tutti i soggetti entro 4 settimane dal completamento del trattamento.
Rischi di esposizione alla luce ultravioletta
L’esposizione alla luce solare (incluse lampade solari) deve essere evitata o ridotta al minimo durante l’uso di ZYCLARA Cream. I pazienti devono essere avvertiti di utilizzare indumenti protettivi (ad esempio, un cappello) quando si utilizza ZYCLARACream. I pazienti con scottature devono essere avvisati di non usare la crema ZYCLARA fino al completo recupero. I pazienti che possono avere una notevole esposizione al sole, ad esempio a causa della loro occupazione, e quei pazienti con sensibilità intrinseca alla luce del soledovrebbero prestare attenzione quando si utilizza la crema ZYCLARA.
In uno studio di foto-cancerogenicità su animali, imiquimod cream ha accorciato il tempo di formazione del tumore cutaneo . Il miglioramento dell’ultraviolettola cancerogenicità non dipende necessariamente dai meccanismi fototossici.Pertanto, i pazienti devono ridurre al minimo o evitare la luce solare naturale o artificialeesposizione.
Aumento del rischio di reazioni avverse con l’uso concomitante di Imiquimod
L’uso concomitante di ZYCLARACream e di qualsiasi altro prodotto imiquimod, nella stessa area di trattamento, deve essere evitato in quanto contengono lo stesso principio attivo (imiquimod) e possono aumentare il rischio e la gravità delle reazioni cutanee locali.
La sicurezza dell’uso concomitante di ZYCLARA Cream e di qualsiasi altro prodotto imiquimod non è stata stabilita e deve essere evitata in quanto contengono lo stesso principio attivo (imiquimod) e possono aumentare il rischio e la gravità di reazioni sistemiche.
Attivazione delle cellule immunitarie nella malattia autoimmune
ZYCLARA Crema deve essere usatocon cautela nei pazienti con condizioni autoimmuni preesistenti perchéimiquimod attiva le cellule immunitarie .
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere l’etichetta del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI SUL PAZIENTE)
Istruzioni per la somministrazione
ZYCLARA Cream deve essere usato come indicato da un medico. ZYCLARA Cream è solo per uso esterno. Contatto conocchi, labbra, narici, ano e vagina dovrebbero essere evitati .
L’area di trattamento non deve essere fasciata o altrimenti occlusa. I pacchetti parzialmente utilizzati dovrebbero essere scartatie non riutilizzati. Le pompe devono essere scartate dopo il completamento di un trattamento completocorso. Il medico prescrittore deve dimostrare la corretta tecnica di applicazione per massimizzare il beneficio della terapia con crema ZYCLARA.
Si raccomanda che i pazientilavarsi le mani prima e dopo l’applicazione della Crema ZYCLARA.
Reazioni cutanee locali
I pazienti possono manifestare reazioni cutanee locali durante il trattamento con ZYCLARA Crema. Le potenziali reazioni cutanee locali includono eritema, edema, erosioni/ulcerazioni, pianto/essudato,desquamazione/desquamazione/secchezza e crosta/crosta. Queste reazioni possono variare da lieve a grave intensità e possono estendersi oltre il sito di applicazione sulla pelle circostante.I pazienti possono anche manifestare reazioni al sito di applicazione come prurito,irritazione o dolore .
Le reazioni cutanee locali possono essere di intensità tale che i pazienti possono richiedere periodi di riposo dal trattamento.Il trattamento con la crema ZYCLARA può essere ripreso dopo la reazione cutanea hasottenuto, come determinato dal medico. Tuttavia, per la cheratosi attinica, ogni ciclo di trattamento non deve essere esteso oltre 2 settimane a causa di dosi mancate o periodi di riposo. Per le verruche genitali esterne, il trattamento non deve essere estesooltre 8 settimane a causa di dosi perse o periodi di riposo. I pazienti devono contattare prontamente il loro medico se avvertono qualsiasi segno o sintomo nel sito di applicazione che limita o proibisce la loro attività quotidiana o rende difficile l’applicazione continua della crema.
A causa delle reazioni cutanee locali, durante il trattamento e fino alla guarigione, è probabile che l’area di trattamento appaia notevolmente diversa dalla pelle normale. Ipopigmentazione e iperpigmentazione localizzate sono state riportate in seguito all’uso di imiquimod cream. Questi cambiamenti di colore della pelle possono essere permanenti in alcuni pazienti.
Reazioni sistemiche
I pazienti possono manifestare segni e sintomi sistemici simil-flu durante il trattamento con ZYCLARA Cream.Segni e sintomi sistemici possono includere affaticamento, nausea, febbre,mialgia, malessere, artralgia e brividi . Si deve considerare un ‘ interruzione della somministrazione e una valutazione del paziente.
Pazienti in trattamento per cheratosi attinica (AK)
La somministrazione viene effettuata una volta al giorno prima del tempo necessario alla pelle dell’area interessata (intero viso o cuoio capelluto calvo) per due cicli di trattamento di 2 settimane separati da un periodo di 2 settimane senza trattamento. Tuttavia, il periodo di trattamento non deve essere esteso oltre due cicli di trattamento di 2 settimane a causa di dosi saltate o periodi di riposo. Il trattamento deve continuare per l’interocorso di trattamento anche se tutte le cheratosi attiniche sembrano essere scomparse .
Si raccomanda che i pazientilavarsi le mani prima e dopo l’applicazione della Crema ZYCLARA. Prima di applicare thecream, il paziente deve lavare l’area di trattamento con sapone delicato e andallow dell’acqua l’area per asciugare completamente.
Si consiglia di lavare l’area di trattamento con acqua e sapone neutro 8 ore dopo l’applicazione di ZYCLARACream.
La maggior parte dei pazienti che usano ZYCLARACream per il trattamento dell’AK manifesta eritema, desquamazione/desquamazione/secchezza e incrostazioni/croste nel sito di applicazione con dosaggio normale .
L’uso della protezione solare è incoraggiato e i pazienti devono ridurre al minimo o evitare l’esposizione a luce solare naturale o artificiale (lettini abbronzanti o trattamento UVA/B) durante l’utilizzo di ZYCLARA Cream .
Ulteriori lesioni possono diventareapparente nell’area di trattamento durante il trattamento .
Pazienti in trattamento per le verruche genitali esterne(EGW)
Il dosaggio è una volta al giorno beforebedtime alla pelle delle zone colpite verruca. Il trattamento con crema ZYCLARA dovrebbecontinuare fino a quando non vi è la clearance totale delle verruche genitali/perianali o fino a 8 settimane.
Si consiglia di lavare l’area di trattamento con sapone neutro e acqua per circa 8 ore seguendo l’applicazione della crema ZYCLARA.
È comune per i pazienti sperimentare reazioni cutanee locali come eritema, erosione, essudato,desquamazione/desquamazione, scabbing/crusting ed edema nel sito di applicazione o aree circostanti.
Il contatto sessuale (genitale, anale, orale)deve essere evitato mentre ZYCLARA Crema è sulla pelle. Applicazione Dicrema Zyclara nella vagina è considerata interna e deve essere evitata.Le pazienti di sesso femminile devono prestare particolare attenzione se si applica la crema all’apertura della vagina perché le reazioni cutanee locali sulle delicate superfici umide possono provocare dolore o gonfiore e possono causare difficoltà nel passaggio delle urine.
I maschi non circoncisi trattanole verruche sotto il prepuzio dovrebbero ritrarre il prepuzio e pulire l’area ogni giorno.
Nuove verruche possono svilupparsi durantela terapia, poiché la crema ZYCLARA non è una cura.
L’effetto della crema ZYCLARA sulla trasmissione delle verruche genitali/perianali è sconosciuto.
La crema ZYCLARA può indebolirecondome e diaframmi vaginali, pertanto l’uso concomitante non è raccomandato.
Se si verifica una grave reazione cutanea locale, la crema deve essere rimossa lavando l’area di trattamento con acqua e sapone.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
In uno studio di ratcarcinogenicità orale (gavage), imiquimod è stato somministrato a ratti Wistar con un dosaggio di 2 volte alla settimana(fino a 6 mg/kg/die) o giornaliero (3 mg/kg/die) per 24 mesi. Tumori non correlati al trattamento sono stati notati nello studio di carcinogenicità orale nel ratto fino alle dosi più alte testate in questo studio di 6 mg/kg somministrati 2X/settimana in ratti maschi (7,1 X MRHD in base a confronti settimanali dell’AUC), 4 mg/kg somministrati 2X/settimana in ratti maschi (6,1 X MRHD in base a confronti settimanali dell’AUC) o 3 mg/kg somministrati 7X/settimana in ratti maschi e femmine (12X MRHD in base a confronti settimanali dell’AUC).
In uno studio di marcinogenicità dermica del mouse, imiquimod crema (fino a 5 mg/kg/applicazione imiquimod o0, 3% imiquimod crema) è stato applicato sul dorso dei topi 3 volte alla settimana per 24 mesi. Nei topi maschi ad alte dosi è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di adenomi epatici ecarcinomi rispetto ai topi maschi di controllo (21XMRHD sulla base di confronti settimanali dell’AUC). È stato osservato un aumento del numero di papillomi cutanei negli animali del gruppo di controllo crema veicolo solo nel sito trattato.
In uno studio di 52 settimane di dermalphoto-carcinogenicity, il tempo mediano all’inizio della formazione del tumore della pelle è stato diminuito in topi glabri dopo la somministrazione cronica topica (3X / settimana; 40 settimane di trattamento seguite da 12 settimane di osservazione) con esposizione concomitante alle radiazioni UV (5 giorni alla settimana) con il solo veicolo. Nessun effetto addizionale sullo sviluppo del tumore oltre l’effetto del veicolo è stato notato con l’aggiunta del principio attivo, imiquimod, alla crema del veicolo.
Imiquimod ha rivelato alcuna testimonianza di mutagene o clastogenic potenziale basato sui risultati di cinque vitrogenotoxicity test (test di Ames, linfoma murino L5178Y saggio Cinese hamsterovary cella di aberrazione cromosomica dosaggio, linfociti umani cromosoma aberrationassay e LEI la trasformazione di cellule dosaggio) e tre di genotossicità in vivo test(ratto e criceto midollo osseo citogenetica dosaggio e un mouse letale dominante test).
La somministrazione orale giornaliera di ofimiquimod a ratti, durante l’accoppiamento, la gestazione, il parto e l’allattamento,non ha dimostrato effetti sulla crescita, sulla fertilità o sulla riproduzione, a dosi fino a 25x MRHD sulla base di confronti AUC.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Categoria di gravidanza C
Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. La crema ZYCLARA deve essere usata durantegravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
I multipli animali del calcolo dell’esposizione umana sono stati basati su confronti di dose giornalieri per gli studi di tossicologia riproduttiva descritti in questo paragrafo e nel Paragrafo 13.1. I multipli animali dell’esposizione umana sono stati basati su confronti settimanali di dose per gli studi di cancerogenicità descritti nel Paragrafo 13.1. Per i rapporti di esposizione umana multipla negli animali presentati in questo paragrafo e nel Paragrafo 13.1, la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) è stata fissata a 2 pacchetti (500 mg di crema) per trattamento di cheratosi attinica con crema ZYCLARA (imiquimod 3,75%, 18.75 mg di imiquimod) per il confronto BSA. Il valore massimo dell’AUC umano ottenuto nel trattamento delle verruche genitali e perianali esterne era superiore a quello ottenuto nel trattamento della cheratosi attinica ed è stato utilizzato nel calcolo dei multipli animali di MRHD basati sul confronto dell’AUC.
Studi sistemici di sviluppo embrionale sono stati condotti su ratti e conigli. Dosi orali di 1, 5 e20 mg/kg/die di imiquimod sono state somministrate durante il periodo di organogenesi (giorni gestazionali 6-15) a femmine di ratto gravide. In presenza di tossicità materna, gli effetti fetali osservati a 20 mg/kg/die (163 volte MRHD sulla base di AUCcomparisons) includevano un aumento dei riassorbimento, una diminuzione del peso corporeo fetale,ritardi nell’ossificazione scheletrica, ossa degli arti piegate e due feti in una cucciolata(2 feti su 1567) hanno dimostrato exencefalia, lingue sporgenti e bassi setears. Non sono stati notati effetti correlati al trattamento sulla tossicità embriofetale o sulla teratogenicità alla dose di 5 mg / kg / die (28X MRHD sulla base dei confronti dell’AUC).
Dosi endovenose di 0.5, 1 e2 mg/kg/die di imiquimod sono stati somministrati durante il periodo di organogenesi (giorni gestazionali 6-18) a conigli femmine gravide. Non sono stati notati effetti correlati al trattamento sulla tossicità embriofetale o sulla teratogenicità a 2 mg/kg/die(2,1 x MRHD in base ai confronti con BSA), la dose più alta valutata in questo studio,o a 1 mg/kg/die (115X MRHD in base ai confronti con AUC).
Nei ratti è stato condotto uno studio combinato sulla fertilità e sullo sviluppo peri-e post-natale. Dosi orali di 1, 1.5, 3 e 6 mg/kg/die di imiquimod sono stati somministrati a ratti maschi da 70 giorni prima del parto fino al periodo dell’accoppiamento e a ratti femmine da 14 giorni prima del parto e dell’allattamento. Non sono stati osservati effetti sulla crescita, sulla fertilità,sulla riproduzione o sullo sviluppo post-natale a dosi fino a 6 mg / kg / die(25X MRHD sulla base di confronti AUC), la dose più alta valutata in questo study.In l’assenza di tossicità materna, le ossa degli arti piegate sono state notate nei F1feti alla dose di 6 mg / kg / die (25X MRHD in base ai confronti dell’AUC). Questo effetto fetale è stato osservato anche nello studio di sviluppo embriofetale orale condotto con imiquimod nel ratto. Alla dose di 3 mg/kg/die (12X MRHD in base ai confronti dell ‘ AUC) non sono stati rilevati effetti correlati al trattamento sulla teratogenicità.
Madri che allattano
Non è noto se imiquimod sia escreto nel latte materno dopo l ‘ uso di ZYCLARA Crema. Perchémolti farmaci sono escreti nel latte umano, si deve usare cautela quando ZYCLARACream viene somministrato a donne che allattano.
Uso pediatrico
AK è una condizione non generallyseen all’interno della popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di ZYCLARACream per AK in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
Sicurezza ed efficacia i pazienti ricoverati con verruche genitali/perianali esterne di età inferiore ai 12 anni non sono stati stabiliti.
Imiquimod crema al 5% è stato valutato in due studi randomizzati, controllati dal veicolo, in doppio cieco, che hanno coinvolto 702 soggetti pediatrici con mollusco contagioso (MC) (470 esposti a imiquimod; età media 5 anni, range 2-12 anni). Soggetti applicati imiquimodcream o veicolo 3 volte alla settimana per un massimo di 16 settimane. La clearance completa (nessuna lesione MC)è stata valutata alla settimana 18. Nello studio 1, il tasso di clearance completa è stato del 24%(52/217) nel gruppo imiquimod cream rispetto al 26% (28/106) nel gruppo vehiclegroup. Nello studio 2, i tassi di clearance sono stati del 24% (60/253) nel gruppo imiquimod cream rispetto al 28% (35/126) nel gruppo veicoli. Questi studi non sono riusciti a dimostrare l’efficacia.
Simile agli studi condotti negli adulti, la reazione avversa più frequentemente riportata da 2 studi nei bambini con mollusco contagioso è stata la reazione nel sito di applicazione.Gli eventi avversi che si sono verificati più frequentemente nei soggetti trattati con imiquimod rispetto ai soggetti trattati con il veicolo in genere assomigliavano a quelli osservati negli studi in indicazioni approvate per gli adulti e comprendevano anche otite media (5% imiquimod vs. 3% veicolo) e congiuntivite (3% imiquimod vs. 2% veicolo).
L’eritema era la reazione cutanea locale più frequentemente riportata. Le gravi reazioni cutanee locali segnalate dai soggetti trattati con imiquimod negli studi pediatrici comprendevano eritema (28%), edema (8%), crosta/croste (5%), desquamazione/desquamazione (5%), erosione (2%) andweeping/essudato (2%).
È stato osservato un assorbimento sistemico di imiquimod attraverso la pelle interessata di 22 soggetti di età compresa tra 2 e 12 anni con MC esteso che coinvolge almeno il 10% della superficie corporea totale dopo dosi singole e multiple con una frequenza di dosaggio di 3 applicazioni per settimana per 4 settimane. Lo sperimentatore ha determinato la dose applicata, 1, 2 o 3 confezioni per dose, in base alle dimensioni dell’area di trattamento e al peso del soggetto. Il picco mediano complessivo delle concentrazioni sieriche di farmaco alla fine della settimana 4 era compreso tra 0,26 e 1.06 ng / mL tranne che in una donna di 2 anni che è stata somministrata 2 pacchetti di farmaco in studio per dose, aveva una Cmax di 9,66 ng / mL dopo dosi multiple. I bambini di età compresa tra 2 e 5 anni hanno ricevuto dosi di 12,5 mg (un pacchetto) o 25 mg (due pacchetti) diimiquimod e hanno avuto livelli medi di picco del farmaco sierico a dosi multiple di circa 0,2 o 0,5 ng/mL, rispettivamente. I bambini di età compresa tra 6-12 anni hanno ricevutodosi di 12,5 mg, 25 mg o 37,5 mg (tre pacchetti) e avevano livelli medi di farmaci sierici multipledosi di circa 0,1, 0,15 o 0,3 ng/mL, rispettivamente.Tra i 20 soggetti con valutazioni di laboratorio valutabili, la conta mediana dei globuli bianchi è diminuita di 1,4*109/L e la conta mediana assoluta dei neutrofili è diminuita di 1,42*109 / L.
Uso geriatrico
Dei 320 soggetti trattati con ZYCLARA Cream negli studi clinici AK, 150 soggetti (47%) avevano 65 anni o più di età. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani.