β-ミルセンの抗炎症-抗侵害受容特性

テルペンは、主に防衛目的のためだけでなく、受粉を支持するための二次代謝産物として多くの植物で産生される多様な種類の油および有機化合物である。

大麻植物では、多数のテルペン（120）が同定されている; 彼らは、各大麻株の香りを属性し、テルペン比は、本質的に大麻植物の特性を変化させることが仮説されています。 (1)

最近のデータは、大麻植物内に見出されるテルペンのいくつかは、古典的な植物カンナビノイドの効果に追加され、相乗的相互作用を生成する可能性がある抗炎症および鎮痛活性を有することを示唆している。 (2)

この短いレビューでは、痛みや炎症状態に対する一般的な大麻テルペンであるミルセンの使用を支持する最新の科学的証拠を検討します。

β-myrceneとは

β-myrceneは、レモングラス（Cymbopogon citratus）、ホップ（Humulus lupus）、バーベナ（Verbena Officinalis）、マンゴー（Mangifera Indica）、タイム（Thymus Vulgaris）、ベイ（Laurus Nobilis）、大麻サティバの精油に（他のテルペンとともに）自然界に一般的に見られる非環式モノテルペンである。

ミルセンの揮発性は、それ自体で利用することを何とか困難にし、それは一般的に誘導体テルペンの生産のための香料業界によって中間体とし (3)

これは、モノテルペンの遺伝毒性を調査し、それが変異原性化合物ではないことを実証する、サルモネラ/ミクロソームアッセイによってスクリーニング、安全性のために広くテストされています。 (4)

ミルセンと鎮痛

β-ミルセンは、鎮痛剤として民間薬によって歴史を通して広く使用されてきました。

最も一般的には、伝統的な医学は、他のテルペンの配列と一緒にミルセンの高い割合を含むエッセンシャルオイルを使用してきました。

ミュルセンの単一分子としての抗侵害受容効果は、すでに1990年にRaoと同僚によって実証されており、彼らの研究では、10&20mg/Kg-1の腹腔内（ip）注射と20&40mg/Kg-1のミュルセンの皮下（sc）注射は、酢酸の身もだえ試験（末梢鎮痛）においてもマウスの疼痛知覚を有意に阻害するのに十分であることが示されている。ホットプレート試験（51.5+-0.5co）と同様に、典型的には中枢神経系（cns）変調を調査するために使用されます。

彼らは、1mg/Kg-1のナロキソン（オピオイド受容体逆アゴニスト、アヘンの過剰摂取の逆転に使用）と2mg/Kg-1のヨヒンビン（アドレナリン受容体アンタゴニスト、鎮静に使用）がミルセンの有益な効果に拮抗することを報告した。 今後のグループは、ミルセンの鎮痛効果は、”おそらく内因性オピオイドのα2-アドレナリン受容体刺激放出によって媒介される”ことを示唆した。 (5)

しかし、この最終的な結論は論争の対象となっており、他の研究では異なる結果が報告されています。

別のグループは、ラットおよびマウスに対するβ-ミルセンの1g/kg-1の神経行動効果を試験し、ベンゾジアゼピン様作用を排除しなければならず、中枢神経系での直接的な活動は起こりそうもないという結論を導いた。

げっ歯類における探索的、感情的および抗不安活性の評価（上昇プラス迷路、条件付き回避、オープンスペースなどの試験を用いた）は、β-ミルセンが心を変える行動を誘発しないことを示した。 (6)

したがって、Raoらの仮説はありそうもない。 α2-アドレナリン受容体を介した内因性オピオイドのmyrceneの活性化（それゆえ歩行活動および不安状態を変更する）のうち、(7)しかし、myrceneの鎮痛作用は、オピオイドペプチッド、エンドカンナビノイドおよび抗炎症性サイトカインの放出を介して媒介され、一次求心性ニューロンに存在するオピオイド受容体に作用して疼痛伝達を遮断することを推測することができる。

このような局所的オピオイド媒介効果は末梢に限定されるため、中枢的オピオイドおよびベンゾジアゼピン鎮痛の有害な全身作用を有さない。 (8)

また、次に説明するように、β-ミルセンはシクロオキシゲナーゼ（COX）経路の阻害を介して有意な抗炎症効果を示し、これは時間の経過とともに痛みの減少によ

この仮説は、この化合物に関する文献との対応を見つけるようです。

2008年、ブラジルのEremanthus erythropappusの葉によって得られた精油は、その抗侵害受容効果について試験されている。

この油は多数のテルペンで構成されており、高い割合のモノテルペン（39.12%)抗炎症および抗侵害受容活性を有する,その中で,β-ミルセン,(10.03%)が流行していた. 研究者らは、鎮痛が第一相疼痛（急性、CNS媒介）および第二相（炎症性）の両方に作用することを実証した。 (9)

マウスの痛み反応は、足にホルマリン注射による化学刺激を介して誘導され、その後、グループは、400mg/Kg-1が減少した痛み知覚のマーカーである足でなめる

これらの結果の性質をさらに調査するために、Sousaらのグループは、ホットプレート（55±1℃）に対するe.erythropappus油の効果を試験した。 精油の200mg/Kg-1および400mg/Kg-1の用量は、薬物がホットプレート試験の30、60および90分前に投与された場合にのみ有意な抗侵害受容効果を誘導し、最大効果はホットプレート試験の60分前に前処理で達成された。

ホットプレートの待ち時間は、中心的に媒介される効果を示した。 (10)しかし、ナロキソン（皮下）の1mg/Kg-1の前処理を投与した場合、モルヒネ（5mg Kg-1）誘発鎮痛の阻害をもたらしたが、精油によって誘発される抗侵害作用を防 (9)

これらの結果は、Raoらの上記の研究と明らかに不一致である。、単一分子としてのミルセンと植物複合体内のミルセンとの違いを持つ説明を見つけることができ、これはいくつかの他のテルペンを含む（例えばE. また、b-ピネン、b-カリオフィレンおよび30以上の化合物を発現するエリスロパップス油）。

β-ミルセン鎮痛効果は中枢および末梢の両方で作用する可能性があるが、他のテルペンとの相乗的相互作用はオピオイド媒介活性を妨げたり、エンドカンナビノイド由来の中枢作用を増強する可能性がある。

さらに、ミルセン鎮痛および抗炎症作用は、プロスタグランジン放出の阻害による末梢侵害受容の減少に起因する可能性がある。

エリスロパップス油はまた、マウスの酢酸によって誘導される腹部の身もだえを阻害することが示された。 この機構はＣＯＸ経路とプロスタグランジン合成によって制御され，両者は油によって阻害された。 (9)

この推測は、carrageneean（刺激剤）とProstglandin E2（PGE2）の植物下注射で処理したラットに対するレモングラス茶の経口投与とレモングラス葉からの精油の抗炎症効果

ミルセンは同定された主な鎮痛化合物であり、その末梢効果は、ラットの足試験でPGE2によって誘導される痛覚過敏およびマウスのイロプロストによ しかし、エッセンシャルオイルの繰り返し投与は、モルヒネの中心的な鎮痛効果の重要な特徴である耐性を引き起こすことができなかった。

この研究では、ブラジルの民間薬の鎮痛剤として使用されているレモングラスは、末梢鎮痛を介して作用すると結論づけられているが、β-ミルセンの鎮静効果は、ホップからの睡眠補助製剤に関する研究とミルセン強化されたバルビツール効果の両方によって認識されている。 (11,12,13)

そのユニークな鎮痛特性に加えて、大麻植物に含まれるミルセンは、カンナビノイドの生得的な抗侵害受容特性を増強する可能性がある。 モノテルペンは、β-ミルセン自体および他の多くの化学物質（鎮痛性THCを含む）がより効果的に障壁を横切ることができるように、血液脳関門を横切る抵抗

Β-ミルセンは、実際にはカンナビノイドを血流に送達する経皮パッチの透過剤として成功して使用されている。 (14)

さらに、テルペンはCB1受容体に対するTHCの親和性を調節することが示唆され、これは単一分子に対する植物大麻製剤全体の鎮痛効果の改善に寄与 (2,15)

カンナビノイド受容体CB1は、主求心性ニューロンからの侵害受容入力を調節するための重要なサイトである、水中膜灰白質（PAG）と脊髄のゼラチン質にも広く発現している。 (16,17)

ミルセンと炎症

ミルセンの抗炎症効果は多くの研究で評価されています。

Β-ミルセンは、アステラシー正貨のメキシコの植物からの精油の主なモノテルペンです：Porophyllum Ruderale。 この精油は、zymosanとリポ多糖（LPS）の注射によって誘発される胸膜炎（肺のライニング、胸膜の炎症）を患っているマウスに経口投与された。

研究者らは、ミルセンが胸膜炎の主要な特徴であり、一般的に炎症反応の細胞遊走を含むLPS誘発性炎症を阻害する可能性があることを報告した。 さらに、β-ミルセンは、窒素酸化物（NO）の産生を阻害する免疫調節活性を有することが判明しただけでなく、サイトカインインターフェロンγ（IFNy）およびインターロイキン-4（IL-4）、これは通常、肺の炎症（18,19）の間に過剰産生する（18,19）。

これらの結果は、カラギーナン誘発性胸膜炎に対する精油E.erythopappusの200および400mg/Kg-1を利用して、マウスの急性炎症に対するミルセンの効果を調べた別のグループによってそれに応じて一致した。 彼らは、実際にモノテルペンが、特に白血球の細胞の動員を阻害し、滲出液量を有意に減少させることを確認した。 (9)

ミルセンの抗炎症作用のさらなる証拠が同じグループによって報告され、以前にcarrageen（刺激剤）subplantarlyを注射したマウスに精油E.erythopappusの200および400mg/Kg-1を投与した。 足浮腫は、典型的には、ヒスタミン、セロトニン、ブラジキニンおよびプロスタグランジンの数の過剰産生によって誘導されます; プロスタグランジンを阻害することにより、β-ミルセンは15.18％浮腫を減少させることができた。 (9)

マグノリアsieboldiiの花から韓国のエッセンシャルオイルは、炭化水素ミルセンの抗炎症効果の追加の証拠を提供しました。

このオイルは、12.72％のミルセンと他の60のテルペンを含み、免疫細胞（マクロファージ）におけるLPSによって誘導されるNOおよびPGE2産生を完全に阻害することができた。 (20)

これらの結果と一致して、スペインで皮膚感染症や皮膚炎の治療に一般的に使用されているDistichoselinum tenuifoliumの精油について調査が行われました。 B-ミルセンは、油中に存在する主な化合物である（植物から植物への変化は47.7％から84.6％）。 この油は、細胞生存率に影響を与えることなく、すなわち非細胞傷害性用量で、マクロファージにおけるNO産生を有意に阻害することが示された。 (21)

結論

B-ミルセンは、炎症性および慢性疼痛に罹患している患者の疼痛感覚を低下させるだけでなく、免疫機能を有意に改善することができ

大麻の既知の抗炎症作用および抗侵害作用を考えると、変形性関節症、神経因性疼痛または皮膚炎などの異なる障害を管理するための正しいテルペン (2,21,22)

いくつかの大麻株は、他のものよりもミルセンの高レベルを含んでいます,通常、より多くの”鎮静”効果を持つもの,これは、レクリエーションの世界によ

ミルセンの機能メカニズムはまだ完全には理解されていませんが、炎症や痛みの治療において有望な役割を果たしていることは明らかです。

大麻植物内のミルセン相互作用とヒトにおけるその臨床効果のより良い理解は、最高の炎症性疾患を標的とする特定の大麻遺伝学の開発に寄与

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