アミファンプリジン

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識別情報

名前アミファンプリジンアクセッション番号DB11640説明

アミファンプリジン、または3,4-ジアミノピリジン(3,4-DAP)は、シナプス前カリウムチャネルをブロックし、続いて活動電位を延長し、シナプス前カルシウム濃度を増加させる第四級アンモニウム化合物である1。 これは1970年代にスコットランドで初めて発見され、1980年代にランバート–イートン筋無力症候群（LEMS）を含む神経筋障害に対する臨床的有効性が調査されている5。 アミファンプリジンリン酸塩は、以前にゼナスとして販売されていたEMA承認Firdapseの有効成分として機能するより安定した塩である。 それは大人の患者でLEMSのために第一線の徴候の処置として現在使用され、分けられた線量、1日3か4回の口頭タブレットとして理想的に与えられ Firdapse（アミファンプリジン）は、2018年6月にLEMSを有する成人の治療のために米国FDAによって正式に承認された。

LEMSは、自律神経機能障害に加えて、近位筋衰弱、腱反射の低下、および歯後増強を特徴とする神経筋接合部のまれな自己免疫障害である1。 患者の約50-60％がより急速に進行性のLEMSおよび小細胞肺癌を発症し、予後に影響を及ぼす1。 LEMS患者は、シナプス前P/Q型電圧ゲートカルシウムチャネルに対する血清抗体を開発し、シナプス前カルシウムレベルの低下およびlems1の症状を引き起こ 神経筋接合部でのアセチルコリン放出の減少は、正常な振幅のミニチュアエンドプレート電位の頻度の減少をもたらし、単一の神経インパルス1に続くシナプス後筋線維の活性化のためのアセチルコリンレベルの不十分さをもたらす。 これは、複合筋活動電位（CMAP）1の減少をもたらす。 LEMSの治療には、従来の免疫抑制や静脈内免疫グロブリンなどの免疫療法が含まれますが、対症療法では不十分な患者にはこのような治療が推奨され AmifampridineはLEMSのためのnonimmuneの処置の選択です。

成人LEMS患者の第III相臨床試験では、アミファンプリジンの治療は、良好な耐性を有するプラセボと比較してLEMSの症状を有意に改善した2。 健康なボランティアを対象とした臨床研究では、アミファンプリジンへの薬物動態および全身曝露は、遺伝的変異の対象となるN-アセチルトランスフェラーゼ(NAT)酵素(アセチル表現型)およびNAT2遺伝子型の遺伝的差異によって影響されることが実証された8。 ゆっくりとしたアセチル化剤は、感覚異常、吐き気、頭痛などの薬物関連の有害反応を経験するリスクが高かった8。

型低分子グループ承認、治験構造

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重量平均:109.132
単相トピック:109.063997237化学式C5H7N3類義語

  • 3,4-DAP
  • 3,4-ジアミノピリジン
  • 3,4-ピリジンジアミン
  • 4,5-ジアミノピリジン
  • アミファンプリジン
  • dap

外部id

  • nsc-521760

薬理学

Pharmacology

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適応症

アミファンプリジンは、Adults8および6歳から17歳未満の患者におけるランバート-イートン筋無力症候群（LEMS）の対症療法に適応している。10,7それにもかかわらず、現時点では、成人8のLEMSの治療にはアミファンプリジンのFirdapseブランドのみが示され、6歳から17歳未満の患者のlemsの治療にはアミファンプリジンのRuzurgiブランドが示されていることに注意することが重要である。10,7

Associated Conditions

  • Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)

Contraindications & Blackbox WarningsContraindications

Contraindications & Blackbox Warnings
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ブラックボックス警告は、リスク、禁忌、および副作用をカバー
詳細

薬力学

臨床試験におけるles患者へのアミファンプリジンの投与は、複合筋活動電位（CMAP）、筋機能、および重症筋無力症（QMG）の改善をもたらした。）スコア1。 アミファンプリジン90mgとアザチオプリン100mgを併用して治療したLemsおよび橋本甲状腺疾患の男性患者におけるQTc間隔のわずかな延長の1例が報告された1。 In vitroでは、アミファンプリジンは、心臓伝導を調節し、いくつかの種1から異なる動脈における相収縮を誘導することが示された。 さらに、ラットの海馬スライスにおけるカリウム誘発ドーパミンとノルアドレナリンの放出を刺激し、脳内のアセチルコリンの放出をアップレギュレートしました1。 それはまたgatrotestinal地域のadrenergicおよびコリン作動性neuromuscular伝達を増強するかもしれません1。 単一の薬物動態学的研究では、QTc間隔8を用いて評価された心臓再分極に対するアミファンプリジンリン酸の効果は観察されなかった。 心拍数、PRおよびQRS間隔の持続時間によって測定された心拍数、房室伝導または心臓脱分極に変化はなかった8。

作用機序

アミファンプリジンは、神経筋接合部におけるアセチルコリン濃度を増加させる対症療法である。 それは選択式にそれにより細胞膜の脱分極および活動電位を延長し、神経末端にカルシウム輸送を増強するシナプス前の速い電圧ゲートで処理されたカリウムチャネルを、妨げます。 細胞内カルシウムの増加は、アセチルコリン含有小胞のエキソサイトーシスを促進し、中枢、自律神経、および神経筋シナプスでのインパルス伝達を促進する1,8。 アミファンプリジンは、筋力と安静時の複合筋活動電位(CMAP)振幅を改善し、全体的な加重平均差は1.69mV8です。

ターゲット アクション 生物
APotassium電圧ゲートチャネルサブファミリー aメンバー1
ブロッカー

吸収

経口投与されたアミファンプリジンは、ヒトに急速に吸収され、0.6-1.3時間以内にピーク血漿濃度に達する8。 絶食した個体における20mgアミファンプリジンの単回経口投与は、16から137ng/mLの範囲の平均ピーク血漿濃度（Cmax）をもたらした8。 生物学的利用能は、尿中の非代謝アミファンプリジンおよび主要な3-N-アセチル化アミファンプリジン代謝産物の回収に基づいて約93-100％である8。 食物消費量は、アミファンプリジンの吸収および曝露を減少させ、最大濃度（Tmax）に達するまでの時間を減少させる3。 食物消費は、平均してＣｍａｘを〜４ ４％低下させ、ＡＵＣを〜２ ０％低下させることが近似される。 幾何学的平均比に基づく8.

アミファンプリジンへの全身曝露は、NAT酵素およびNAT2遺伝子型4の全体的な代謝アセチル化活性によって影響される。 NAT酵素は非常に多型であり、可変の遅いアセチル化剤（SA）および急速なアセチル化剤（RA）表現型をもたらす。 遅いアセチレーターはamifampridineへの高められた全身の露出により傾向があり、治療上の効力のために大量服用を要求するかもしれません4,8。

分布量

ラットでは、経口投与されたアミファンプリジンは胃腸管に広く吸収され、広く分布していた。 薬物濃度は、肝臓、腎臓および消化管を含む排泄器官、および涙腺、唾液腺、粘液、下垂体および甲状腺などの腺機能のいくつかの組織において最も高かった8。 組織中の濃度は、一般に血漿中の濃度と同様であるか、または血漿中の濃度よりも高い８。

タンパク質結合

アミファンプリジン1の血清タンパク質結合に関するヒトのデータはない。

代謝

3-N-アセチル化アミファンプリジンは、in vivoおよびin vitroヒト研究に基づく主要な代謝産物である8。

反応パートナーを表示するには、以下の製品の上にマウスを置く

  • アミファンプリジン
    • 3-N-アセチルアミファンプリジン

除去経路

経口投与後、アミファンプリジン全体の93%以上が24時間以内に再除去される3。 総renally排泄された線量の約19%は親薬剤の形態にあり、線量の約74-81.7%は代謝物質の形態にあります8。

半減期

血漿除去半減期は、アミファンプリジンで約2.5時間、3-N-アセチルアミファンプリジンで約4時間である8。

クリアランス

アミファンプリジンの全体的なクリアランスは代謝と腎の両方であり、N-アセチル化によって代謝を介して血漿から大部分がクリアされる8。

副作用Medicalerrors

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毒性

経口LD50のおおよその値は、ラットでは25mg/kg、マウスでは100mg/kgであった。 おおよその静脈内LD50は、ラットおよびマウスの両方で25mg/kgであった9。 マウスにおける腹膜および皮下LD50は、それぞれ20mg/kgおよび35mg/kgであった1。 アミファンプリジンの過剰摂取を経験した臨床的な経験は限られています。 急性薬物過剰摂取の症状には腹痛が含まれる可能性があり、治療の中止およびウイルス徴候の密接な監視を伴う支持療法の開始に対応すべきであ アミファンプリジン8のために知られている特定の解毒剤はありません。

in vitroでは、アミファンプリジンは臨床的に関連する発癌性または遺伝毒性の可能性を示さなかった。 しかし、2年間のラット研究では、アミファンプリジンは、性別と女性の子宮内膜癌の両方で神経鞘腫の発生率の小さいが統計的に有意な用量関連の増加を引き起こした8。 ヒトの推奨日用量よりも高い用量では、アミファンプリジンは、死産の子孫を有する妊娠ラットの割合の用量関連の増加を引き起こした8。 中枢および自律神経系への影響、肝臓および腎臓の重量の増加および心臓効果（第二度房室ブロック）は、ラットおよびイヌの反復用量毒性試験で見られた8。

影響を受けた生物利用できない経路利用できないファーマコゲノム効果/ADRs利用できない

相互作用

薬物相互作用

この情報は、医療提供者の助け あなたが相互作用を経験していると思われる場合は、すぐに医療提供者に連絡してください。 相互作用が存在しないことは、必ずしも相互作用が存在しないことを意味するものではない。
  • 承認
  • 獣医承認
  • 栄養補助食品
  • 違法
  • 撤回
  • 治験
  • 実験
  • すべての薬
薬物 相互作用
drug-drug
相互作用をソフトウェアに統合する
アセブトロール アセブトロールをアミファンプリジンと組み合わせると、QTc延長のリスクまたは重症度が増加する可能性があります。
Acrivastine AcrivastineをAmifampridineと組み合わせると、QTc延長のリスクまたは重症度が増加する可能性があります。
アデノシン アデノシンをアミファンプリジンと組み合わせると、QTc延長のリスクまたは重症度が増加する可能性があります。
Ajmaline Ajmalineをアミファンプリジンと組み合わせると、QTc延長のリスクまたは重症度を高めることができます。
アルフゾシン アルフゾシンをアミファンプリジンと組み合わせると、QTc延長のリスクまたは重症度が増加する可能性があります。
アリメマジン アリメマジンをアミファンプリジンと組み合わせると、QTc延長のリスクまたは重症度を高めることができる。
Amantadine AmantadineをAmifampridineと組み合わせると、QTc延長のリスクまたは重症度を高めることができます。
Ambenonium AmbenoniumをAmifampridineと組み合わせると、副作用のリスクまたは重症度を高めることができます。
アミノフィリン アミノフィリンをアミファンプリジンと組み合わせると、発作のリスクまたは重症度が増加する可能性があります。
アミオダロン アミファンプリジンをアミオダロンと組み合わせると、QTc延長のリスクまたは重症度を高めることができる。
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食品の相互作用

  • 食品の有無にかかわらず服用してください。

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製品成分

原料 UNII CAS InChIのキー
リン酸アミファンプリジン 8HF8FIN815 446254-47-3 KAICRBBQCRKMPO-UHFFFAOYSA-N

海外/その他ブランド/ゼナスブランド名処方商品

名前 投与量 強さ ルート ラベラー マーケティング開始 マーケティング終了 リージョン 画像
ファーダプセ タブレット 10mg/1 経口 Catalyst Pharmaceuticals,Inc. 2019-01-07 該当しない 米国米国旗
Firdapse タブレット 10mg 経口 Kye Pharmaceuticals Inc. 2020-10-23 該当なし カナダカナダ国旗
ファーダプセ 錠 10mg 経口 2020-12-20 該当なし EUeu旗
ルズルギ タブレット 10mg 経口 メドゥニックカナダ 2020-09-24 該当なし カナダカナダ国旗
ルズルギ 錠 10mg/1 オーラル ジェイコブス製薬株式会社 2019-07-02 該当しない 米国米国旗

カテゴリ

ATCコードN07XX05—アミファンプリジン

  • N07XX—その他の神経系薬
  • N07X—その他の神経系薬
  • N07—その他の神経系薬
  • N—神経系

薬物カテゴこの混合物はアミノピリジンおよび派生物として知られている有機化合物のクラスに属します。 これらは、ピリジン環に結合したアミノ基を含む有機複素環化合物である。 アミン/アミノピリジン/芳香族ヘテロ単環化合物/アザサイクル/ヘテロ芳香族化合物/炭化水素誘導体/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/有機窒素化合物/ compounds External Descriptors Not Available

Chemical Identifiers

UNII RU4S6E2G0J CAS number 54-96-6 InChI Key OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N InChI

InChI=1S/C5H7N3/c6-4-1-2-8-3-5(4)7/h1-3H,7H2,(H2,6,8)

IUPAC Name

pyridine-3,4-diamine

SMILES

NC1=CC=NC=C1N

General References

  1. Lindquist S, Stangel M: Update on treatment options for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:341-9. doi: 10.2147/NDT.S10464. Epub 2011 May 30.
  2. Oh SJ,Shcherbakova N,Kostera-Pruszczyk A,Alsharabati M,Dimachkie M,Blanco JM,Brannagan T,Lavrnic D,Shieh PB,Vial C,Meisel A,Komoly S,Schoser B,Sivakumar K,So Y:Amifampridine phosphate(Firdapse((R)))は、LEMSにおける第3相臨床試験において有効かつ安全である。 筋肉神経。 2016年5月;53(5):717-25. 土井:10.1002/mus.25070. 2016年3月にAvex Traxから発売された。
  3. Haroldsen PE,Musson DG,Hanson B,Quartel A,O’Neill CA:健康な成人におけるアミファンプリジンリン酸塩の相対的な生物学的利用能に対する食物摂取の影響。 クリン-サー 2015Jul1;37(7):1555-63. 土井:10.1016/j.クリンテラ2015.05.498. Epub2015年月20.
  4. Haroldsen PE,Sisic Z,Datt J,Musson DG,Ingenito G:アセチレータステータスは、リン酸アミファンプリジン（Firdapse）の薬物動態および腎機能よりも大きな程度への曝露に影響を与える。 クリン-サー 2017Jul;39(7):1360-1370. 土井:10.1016/j.clinthera.2017.05.353. 2017年（平成19年）現在の世帯数と人口は以下の通り
  5. ハーバード-ロー-ブログ：JacobusとCatalystは、LEMS医薬品の承認のために競争を続けています
  6. 米国FDA
  7. FDAニュースリリース: FDAは、まれな自己免疫疾患であるランバート・イートン筋無力症候群の小児に対する最初の治療を承認
  8. FIRDAPSE(amifampridine)製品特性の概要(EMAラベル)
  9. 欧州医薬品庁(EMA)Zenas(INN-amifampridine)の評価報告書
  10. RUZURGI(amifampridine)2019米国FDAラベル
  11. 外部リンクchemspider5705bindingdb50416493rxnav2106338CHEBI135948CHEMBL CHEMBL354077亜鉛Zinc000000164000pdbeリガンドl89wikipedia AMIFAMPRIDINE ahfsコード
    • 28:92.00-その他の中枢神経系薬剤

    PDBエントリ5now FDAラベル

    ダウンロード(574KB)

    臨床試験

    臨床試験

    フェーズ ステータス 目的 条件 カウント
    3 アクティブ未募集 治療 重症筋無力症、ムスク 1
    3 治療終了 播種性硬化症 1
    3 トリートメント ランバート-イートン筋無力症候群（LEMS）/ランバート-イートン筋無力症候群（LEMS) 1
    3 治療完了 ランバート-イートン筋無力症候群（LEMS) 1
    3 完了した 治療 重症筋無力症、一般化 1
    3 治療完了 筋無力症候群、先天性 1
    2 治療終了 播種性硬化症/疲労 1
    2 治療完了 イートン-ランバート筋無力症候群/ランバート-イートン筋無力症候群（LEMS) 1
    2 治療完了 筋萎縮症、脊髄 1
    2 招待制 治療 筋萎縮症 1

    医薬品経済学

    メーカー

    利用できない

    パッケージャ

    利用できない

    剤形

    形 ルート 強さ
    錠 経口
    錠剤 経口 10mg
    錠剤 経口 10mg/1

    価格未使用特許

    特許番号 小児拡張子 承認 期限切れ（推定） 地域
    US10793893 いいえ 2014-04-07 2034-04-07 USusフラッグ

    プロパティ

    状態固体実験特性

    プロパティ 値 ソース
    融点（°C）) 229 ± 2 EMA評価報告書
    水溶性 可溶性 EMA評価レポート

    予測されるプロパティ

    プロパティ 値 ソース
    水溶性 159.0 mg/mL ALOGPS
    logP -0.48 ALOGPS
    logP -0.9 ChemAxon
    logS 0.16 ALOGPS
    pKa (Strongest Basic) 9.25 ChemAxon
    Physiological Charge 1 ChemAxon
    Hydrogen Acceptor Count 3 ChemAxon
    Hydrogen Donor Count 2 ChemAxon
    Polar Surface Area 64.93 Å2 ChemAxon
    Rotatable Bond Count 0 ChemAxon
    Refractivity 33.3 m3·mol-1 ChemAxon
    Polarizability 10.943
    リングの数 1 ケマクソン
    バイオアベイラビリティ 1 ケマクソン
    ルール・オブ・ファイブ はい ケマクソン
    ゴーストフィルター いいえ ChemAxon
    ヴェーバーの法則 いいえ ChemAxon
    MDDRのようなルール いいえ ChemAxon

    予測されたADMET機能は利用できません

    スペクトル

    質量仕様(NIST)は利用できませんスペクトル

    スペクトラム スペクトラムタイプ スプラッシュキー
    GC-MS Spectrum-EI-B GC-MS splash10-0a4i-9500000000-a63c0bd9a1bb53b616fd
    予測MS/MSスペクトル-10V、正(注釈付き) 予測LC-MS/MS データなし
    予測MS/MSスペクトル-20V、正(注釈付き) 予測LC-MS/MS データなし
    予測MS/MSスペクトル-40V、正(注釈付き)予測LC-MS/MS なし 利用可能
    予測MS/MSスペクトル-10V、負(注釈付き) 予測LC-MS/MS データなし
    予測MS/MSスペクトル-20V、負(注釈付き) 予測LC-MS/MS データなし
    予測MS/MSスペクトル-40V、負(注釈付き) 予測LC-MS/MS データなし

    ターゲット

    種類タンパク質生物ヒト薬理作用

    有

    作用

    ブロッカー
    一般的な機能電圧ゲートカリウムチャネル活性特定の機能主に脳および中枢神経系のみならず腎臓における興奮性膜における膜貫通カリウム輸送を仲介する電圧ゲートカリウムチャネル(PubMed:1990381… 遺伝子名KCNA1Uniprot ID Q09470Uniprot名カリウム電圧ゲートチャネルサブファミリー aメンバー1分子量56465.01Da

    1. Kleopa KA：神経系の自己免疫性チャネル障害。 クルール-ニューロファーマコール 2011Sep;9(3):458-67. ドイ:10.2174/157015911796557966.
    2. Lindquist S,Stangel M:Lambert-Eaton筋無力症候群の治療選択肢に関する更新:アミファンプリジンの使用に焦点を当てる。 神経精神疾患治療。 2011;7:341-9. ドイ:10.2147/NDT.10464. 2011年（平成30年）現在の世帯数と人口は以下の通り

    酵素

    種類タンパク質生物ヒト薬理作用

    不明

    作用

    基質
    一般機能アリールアミンn-アセチルトランスフェラーゼ活性特定の機能は、ヒドラジンおよびアリールアミン薬の過多の解毒に関与する。 さまざまなアリールアミンおよび複素環式アミン基質のNまたはOアセチル化に触媒作用を及ぼし、bioactivatにできます。.. 遺伝子名NAT1UNIPROT ID P18440Uniprot名前アリールアミンN-アセチルトランスフェラーゼ1分子量33898.445Da

    1. Haroldsen PE,Sisic Z,Datt J,Musson DG,Ingenito G:アセチレータステータスは、リン酸アミファンプリジン(Firdapse)薬物動態および腎機能よりも大きな程度への暴露に影響を与えます. クリン-サー 2017Jul;39(7):1360-1370. 土井:10.1016/j.clinthera.2017.05.353. 2017年（平成19年）現在の世帯数と人口は以下の通り

    種類タンパク質生物ヒト薬理作用

    不明

    作用

    基質
    一般機能アリールアミンn-アセチルトランスフェラーゼ活性特定の機能は、ヒドラジンおよびアリールアミン薬の過多の解毒に関与する。 さまざまなアリールアミンおよび複素環式アミン基質のNまたはOアセチル化に触媒作用を及ぼし、bioactivatにできます。.. 遺伝子名NAT2Uniprot ID P11245Uniprot名アリールアミンN-アセチルトランスフェラーゼ2分子量33542。235ダ

    1. Haroldsen PE,Sisic Z,Datt J,Musson DG,Ingenito G:アセチレータステータスは、リン酸アミファンプリジン(Firdapse)薬物動態および腎機能よりも大きな程度への暴露に影響を与えます. クリン-サー 2017Jul;39(7):1360-1370. 土井:10.1016/j.clinthera.2017.05.353. 2017年（平成19年）現在の世帯数と人口は以下の通り

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    薬作成日：2016年10月17日21:29/更新日：2021年3月23日14:29