オピオイド-作用機序

概要
モルヒネに代表されるオピオイド薬は、神経細胞膜上に位置する受容体に作用することにより、鎮痛を含む薬理学的作用を生じる。 神経伝達物質放出を阻害するオピオイドのシナプス前作用は、神経系におけるそれらの主要な効果であると考えられている。 オピオイド受容体の分子生物学の最近の進歩は、オピオイド受容体、m、dおよびkの3つのタイプがあることを確認している。 オピオイド受容体の分子構造の発見は、オピオイド薬理学の研究のためのより正確なアプローチを提供する。 これらは、治療用の新薬の開発につながるはずです。

はじめに
モルヒネに代表されるオピオイド薬は、深い鎮痛、気分の変化、身体依存、耐性、および強迫的な薬物使用につながる可能性のある快楽（”報い”）効果 オピオイド薬は、中枢神経系および末梢神経系の両方で作用する。 中枢神経系の中では、オピオイドは脊髄を含む多くの分野で効果を、もたらします。 末梢神経系では、腸壁の筋膜叢および粘膜下叢の両方におけるオピオイドの作用が、オピオイドの強力な便秘効果の原因である。 関節などの末梢組織では、オピオイドは炎症を軽減するように作用する。

オピオイドの作用機序を理解する上で大きな進歩がなされている。 最も重要な最近の進歩は、オピオイド（オピオイド受容体）によって作用される受容体のクローニングおよび特徴づけ、オピオイドの細胞作用の知識の増

オピオイド受容体
オピオイドは、神経細胞膜に位置する受容体に作用することによって神経細胞に作用する。 オピオイド受容体の三つの主要なタイプ、m、dおよびk（mu、デルタおよびκ）は、数年前に薬理学的に定義された。 最近、3つのオピオイド受容体がクローニングされ、その分子構造が記載されている。 これらの受容体は、アミノ酸の7つの膜貫通ドメインを有する大規模な受容体ファミリーに属している（Fig. 1).

薬理学的研究により、天然に存在するオピオイドペプチドであるbエンドルフィンはm受容体、エンケファリンはd受容体、ダイノルフィンはk受容体と優先的に相互作用することが示されている（表1）。 モルヒネは、他のオピオイド受容体よりもm受容体に対してかなり高い親和性を有する。 オピオイドアンタゴニストであるナロキソンは、すべてのオピオイド受容体を阻害するが、m受容体に対して最も高い親和性を有する。 オピオイドがそれらに結合すると、3つの受容体はすべて鎮痛を産生する。 しかし、k受容体の活性化は、m受容体の活性化ほど多くの物理的依存性を生じさせない。

1

ヒトmオピオイド受容体の図。 アミノ酸の鎖は黒い線として示されている。 7つの膜貫通ドメイン（それぞれ20個以上のアミノ酸を含む）をシリンダーとして示す。

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many 他の膜受容体は、G-タンパク質として知られているグアニンヌクレオチド結合タンパク質に結合している。 G-タンパク質は3つのサブユニット（a、b、g）からなる。 受容体が占有されると、aサブユニットは非結合化され、細胞系と相互作用して効果を生じる複合体を形成する（図10）。 2).

2

Gタンパク質の機能。 安静時の条件下では、グアノシン二リン酸（GDP）は、サブユニットに関連付けられています。 オピオイドが受容体に結合すると、GDPはaサブユニットから解離し、グアノシン三リン酸（GTP）がその場所を取る。 これは、オピオイドが受容体から解離するようになる立体配座変化を生成する。 GTPに結合したaサブユニットは、bおよびgサブユニットからも解離し、効果（エフェクター）を生成する細胞内のシステムと相互作用する。 Aサブユニットの固有の酵素活性により、GTPはGDPに変換され、aサブユニットはbおよびgサブユニットと再結合して複合体を通常の状態に戻す。

いくつかのタイプのGタンパク質が発見されている。 オピオイド受容体が結合されているタイプは、ニューロンにおける阻害効果を生じる。

オピオイドがニューロンに作用する部位
オピオイドは、シナプス前神経終末とシナプス後ニューロンの二つの部位で作用を有する。 オピオイドのシナプス後作用は通常阻害性である。 オピオイドのシナプス前作用は、神経伝達物質の放出を阻害することであり、これは神経系におけるそれらの主要な効果であると考えられている。 しかし、脳内のオピオイドの最終的な効果は、抑制性および興奮性ニューロンの両方に対する複数のシナプス前部位での作用だけでなく、シナプス後効果 例えば、神経伝達物質放出のシナプス前阻害は、神経伝達物質が通常阻害効果を産生する場合、標的ニューロンにおける興奮作用をもたらし得る。 しかし、オピオイドが標的ニューロンに対してシナプス後阻害効果を有する場合、興奮作用は起こらない可能性がある。 したがって、ニューロン上のオピオイド受容体の位置および密度は、ニューロンに対するオピオイドの全体的な効果を決定する。

神経系は、他の神経細胞に情報を運ぶために末端から放出される神経伝達物質の大きさ、形状、機能、化学的性質が異なる多くの異なるタイプのニュー モルヒネは、mの受容器の行為によって、ノルアドレナリン、アセチルコリンおよびneuropeptide、物質Pを含む複数の異なった神経伝達物質の解放を禁じます。

オピオイドと疼痛経路
疼痛は通常、強い機械的または熱的刺激、または組織の損傷または炎症によって放出される化学物質によって誘導された一次感覚ニューロンの活性の増加と関連している。 疼痛感覚に関与する一次感覚ニューロンは、脊髄の後角において主に物質Pおよびグルタミン酸を放出する。 侵害受容情報はspinothalamic路によって頭脳に送信されます。 この上昇情報は、背角に対する抑制的制御を発揮する中脳水道周囲灰色領域からの下降経路を活性化することができる。

オピオイド受容体は、一次求心性ニューロン、脊髄、中脳および視床を含む、疼痛伝達および制御に関与する神経系の多くの領域に存在する。 疼痛伝達の調節における天然に存在するオピオイドペプチドの生理学的役割は明らかではない。 しかし、病理学的条件下では、内因性オピオイド系が活性化される。

オピオイド薬は、神経系のいくつかのレベルでの作用、特に脊髄の一次求心性末端からの神経伝達物質放出の阻害および中脳の下降抑制コント

疼痛メカニズムの理解における主要な進歩は、侵害受容経路における進行中の活性が、一次求心性ニューロンにおける神経伝達物質のレベルの深遠な変化およびオピオイド鎮痛に対する感受性の変化につながる可能性があることの認識であった。 したがって、神経因性疼痛はオピオイド感受性の低下と関連しているが、炎症性疼痛はオピオイドに対する感受性の増加と関連している可能性が さらに、慢性疼痛状態における疼痛感受性に生じる変化は、グルタミン酸NMDA受容体の活性化に起因している。

神経伝達物質放出のオピオイド阻害ニューロンからの
神経伝達物質放出は、通常、神経終末の脱分極および電圧感受性Ca++チャネルを介したCa++の入 従って薬剤はca++の記入項目を減らすためにCa++チャネルに対する直接効果によって神経伝達物質解放を、または間接的に外向きK+の流れを高め、再ポラリゼーションの時間そして活動電位の持続期間を短くすることによって禁じるかもしれません。 オピオイド受容体は明らかにK+チャネルと電圧感受性Ca++チャネルに直接Gタンパク質を介して結合されているので、オピオイドは、これらの効果 オピオイドはまた、他の細胞内エフェクター機構と相互作用し、最も重要なのはアデニル酸シクラーゼ系である（Fig. 3).

3

オピオイドは、カルシウムの侵入を阻害することによって、カリウムイオンの外向きの動きを促進することによって、またはアデニル酸シクラーゼ(AC)

減少したCa++エントリ
電圧に敏感なチャネルは、ニューロンの脱分極がある場合にのみ活性化されます。 カルシウムチャネルブロッカーに敏感なＬ型（大コンダクタンス），ｔ型（小コンダクタンス）およびｎ型（中間コンダクタンス）の三つのタイプの電圧感受性Ｃ ａ＋＋チャネルが知られている。 オピオイドはN型Ca++チャネルを阻害し、神経伝達物質の放出を阻害する。 単独でこの効果は神経伝達物質解放に対するオピオイドの効果を十分に説明しません。

k+
の外向き移動の増加K+チャネルの多くのタイプが知られており、そのうちのいくつかは電圧感受性であり、他のものは細胞内物質に感受性である。 オピオイドは電圧に敏感なK+チャネルを開き、したがってニューロンからのk+の外側への動きを増加させる。 この効果は、いくつかの脳領域だけでなく、脊髄および腸神経叢においても起こる。 K+の外側への動きの増加は、シナプス後の過分極および神経系全体のオピオイドによって誘導されるニューロンの阻害のための最も可能性の高い機 しかしながら、この機構が神経伝達物質放出を阻害するオピオイドのシナプス前作用にも関与していることは決定的に確立されている。

アデニル酸シクラーゼの阻害
アデニル酸シクラーゼは、アデノシン三リン酸（ATP）を分解して環状アデノシン一リン酸（cAMP）を形成する酵素である。 3種類のオピオイド受容体はすべてアデニル酸シクラーゼに結合する。 アデニル酸シクラーゼの阻害は、神経伝達物質放出の阻害をもたらす可能性がある。

耐性および依存性
耐性および依存性は、モルヒネおよび他のオピオイドへの慢性曝露によって、他のどのグループの薬物よりも誘発される。 耐性は、効果を生み出すために高用量のオピオイドが必要であることを意味する。 許容の程度が非常にマークされると、オピオイドで達成可能な最大応答も減少する。 耐性は、主にGタンパク質からのオピオイド受容体の機能的アンカップリングによって誘導される受容体脱感作によるものであり、したがって、そのエフェクター系から受容体をアンカップリングする。 しかし、この脱感作のメカニズムはまだ完全には理解されていない。

依存は通常寛容を伴うが、それらは別個の現象である。 依存は、オピオイド薬がその受容体から除去されるまで、薬物を停止するか、またはナロキソンのようなオピオイド受容体拮抗薬を与えることによ その後、撤退または禁欲反応が起こります。 離脱反応は非常に複雑であり、多くの脳領域を含む。 依存性は耐性よりもはるかに急速に起こり、ナロキソン沈殿離脱はヒトにおけるモルヒネの単回投与後に見ることができる。 アデニル酸シクラーゼは長い間オピオイド離脱に関与しており、慢性モルヒネ治療後のアデニル酸シクラーゼ活性の増加は、オピオイド離脱に主要な役割を果たすと考えられている中枢ノルアドレナリン作動性細胞群であるセルレウス座で観察されている。 しかし、他の脳領域に関与するメカニズムは解明されていない。

結論
神経伝達物質放出の阻害は、オピオイドの臨床効果を担う主要な作用機序であると考えられている。 それにもかかわらず、広範な調査にもかかわらず、モルヒネおよび他のオピオイドの細胞作用の理解は不完全である。 これは、このような強力な効果を有する薬物群にとって驚くべきことであり、神経伝達物質放出に関与するメカニズムの複雑さを反映している。 神経伝達物質放出のオピオイド阻害のメカニズムに関する現在の仮説の確認は、より洗練された技術の適用を待たなければならない。 オピオイド受容体の分子生物学の最近の進歩は、オピオイド薬理学の重要な進歩を約束し、より選択的な作用を有するオピオイドの発見を支援す

さらに読む
Akil H,Simon EJ,editors. 実験薬理学のオピオイドIおよびII.Handbook。 ベルリン:Springer-Verlag,1993;vol. 104.

ライシンT、ベルGI。 オピオイド受容体の分子生物学。 1993年の動向;16:506-10.

ディケンソンああ。 オピオイドはどこでどのように作用するのですか？ 第7回痛みに関する世界会議の議事録。 で:Gebhart GF,Hammond DL,Jensen TS,編集者. 痛みの研究と管理の進歩、Vol. 2. シアトル：IASPプレス、1994：525-52。