プロゲロイド症候群
プロゲロイド症候群の主な原因の一つは遺伝的変異であり、DNAを修復する細胞プロセスに欠陥をもたらす。 老化のDNA損傷理論は、老化が自然に発生するDNA損傷の蓄積の結果であることを提案している。 蓄積された損傷は、活性酸素種（ROS）、化学反応（例えば、インターカレート剤による）、放射線、脱プリン化、および脱アミノ化から生じる可能性がある。
DNA修復タンパク質、RecQタンパク質様ヘリカーゼ（RECQLs）、ヌクレオチド切除修復（NER）タンパク質、および核エンベロープタンパク質LMNA（ラミン）の三つのクラスの変異:
- Werner症候群（WS）
- Bloom症候群（BS）
- Rothmund–Thomson症候群（RTS）
- Cockayne症候群（CS）
- 色素性乾皮症（XP）
- Trichothiodystrophy（TTD）
- 色素性乾皮症（TTD）
- 色素性乾皮症（TTD）
- 色素性乾皮症（TTD）
- 色素性乾皮症（TTD）
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RecQ-関連PSEdit
RecQは、DNAを修復し、有害な組換えとゲノム不安定性を防止するために必要な保存されたATP依存ヘリカーゼのファミリーです。 DNAヘリカーゼは、二本鎖DNAに結合し、一時的にそれらを分離する酵素である。 この巻き戻しは、有糸分裂中のゲノムの複製に必要であるが、PSの文脈では、損傷したDNAを修復するために必要なステップである。 したがって、RecQなどのDNAヘリカーゼは、細胞の完全性を維持し、これらのヘリカーゼの欠陥は、癌および老化表現型への増加した素因にリンクされています。 したがって、RecQ関連PSを有する個体は、ゲノム不安定性および突然変異率の増加によって引き起こされる癌を発症するリスクの増加を示す。
ヒトにはRecQをコードする五つの遺伝子（RECQ1-5）があり、RECQL2/WRN、RECQL3/BLM、RECQL4の欠陥はそれぞれヴェルナー症候群（WS）、ブルーム症候群（BS）、ロスムント–トムソン症候群（RTS）につながる。 細胞レベルでは、影響を受けた個体の細胞は、染色体異常、ゲノム不安定性、および変異原に対する感受性を示す。
ヴェルナー症候群
ヴェルナー症候群（WS）はまれな常染色体劣性疾患です。 日本とサルデーニャでの発生率は高く、それぞれ20,000-40,000人に1人、50,000人に1人に影響しますが、世界的な発生率は100,000人に1人未満です。 2006年現在、世界で約1,300件のWSが報告されている。 影響を受けた個人は典型的な青年の成長の噴出を経験しないとき、普通思春期まで普通育ち、成長します。 診断の平均年齢は二十から四です。 死亡年齢の中央値と平均年齢はそれぞれ47-48歳と54歳であり、主な死因は心血管疾患または癌である。
影響を受けた個体は、成長遅延、低身長、髪の早すぎる灰色化、脱毛、しわ、時期尚早に老化した顔、くちばしの鼻、強皮症様病変を伴う皮膚萎縮（消耗）、脂肪組織の喪失、 他の徴候には、声の変化、弱い、かすれ、または甲高い;生殖腺の萎縮、生殖能力の低下;二国間白内障（水晶体の混濁）; 早期の動脈硬化（動脈の伸縮性の厚化そして損失）;calcinosis（血管のカルシウム沈殿物）;アテローム性動脈硬化（血管の妨害）;タイプ2の糖尿病;骨の固まりの損失;telangiectasia;およ 実際、髄膜腫などのまれな癌の有病率は、ヴェルナー症候群の個体で増加している。
ウェルナー症候群の個体の約90％が、現在ウェルナー症候群に関連している唯一の遺伝子である同名の遺伝子WRNに何らかの変異を持っています。 WRNはWrnpタンパク質、RecQヘリカーゼのメンバーに似た中央ドメインを持つ1432アミノ酸タンパク質をコードしています。 WRNpは、DNA修復およびDNA複製に必要なステップであるDNAの巻き戻しに活性である。 WRNpの機能はDNAに依存するため、核に局在するときにのみ機能します。
ウェルナー症候群を引き起こす変異は、タンパク質をコードする遺伝子の領域でのみ発生し、非コード領域では発生しません。 これらの変異は、効果の範囲を持つことができます。 それらは、転写されたメッセンジャー ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の安定性を低下させる可能性があり、それはそれらが分解される速度を増加させる。 MRNAが少ないと、WRNpタンパク質に翻訳することができるものは少なくなります。 突然変異はまた、WRNpタンパク質の切断（短縮）につながり、通常はDNAと相互作用することができる核にそれを輸送する核局在シグナル配列の喪失につ これは、DNA修復の減少につながります。 さらに、変異したタンパク質は、通常のWRNpよりも分解される可能性が高い。 DNA修復の欠陥を引き起こすことから離れて、p53との異常な連合はp53依存したapoptosisの減少をもたらし、これらの機能不全の細胞の存続を高めるp53の機
影響を受けた個体の細胞は、培養において寿命を短縮し、染色体の切断および転座が増加し、広範な欠失が認められた。 これらのDNA損傷、染色体異常および突然変異は、より多くのRecQ非依存的な老化表現型を引き起こす可能性がある。
ブルームシンドローム（BS）は非常にまれな常染色体劣性疾患です。 発生率は不明であるが、アシュケナージのユダヤ人の背景の人々でより高いことが知られており、約1の50,000で提示されている。 BSを持っている個人の約三分の一は、アシュケナージのユダヤ人の子孫です。
ブルーム症候群登録簿または査読された医学文献から、BSが進行した加齢に関連する前駆体状態であるという証拠はない。 しかしそれはRecQのヘリカーゼの突然変異によって早発症癌および大人タイプ糖尿病とまたprogeroidシンドロームであるWernerシンドロームと関連付けられます。 これらの関連は、BSが老化に関連している可能性があるという推測につながっている。 残念なことに、ブルーム症候群の人の平均寿命は27年であり、その結果、BSが老化のいくつかの特徴と関連している可能性を完全に排除するには情報が不十分である。
BSを持つ人々は、生まれたときに体重と長さが低い生活を始めます。 大人として、それらは普通5フィートの高さの下に残る。 BSを持つ個人は低い重量および高さおよび異常な顔の特徴、小さい下顎、大きい鼻および顕著な耳が付いている特に長く、狭い表面によって特徴付けら ほとんどはまた血管を膨張させ、通常”鼻および頬を渡る赤くされた皮の蝶形パッチ”として示される皮の発赤をもたらす光感受性を開発します。BSの他の特徴は糖尿病の学習障害、高められた危険、gastroesophageal還流(GER)、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含んでいます。 GERはまた幼児期の間に上気道、耳および肺の再発伝染の原因となるかもしれません。 BSは男性で不妊および女性の減らされた豊饒および早い手始めの月経閉止期を引き起こします。 任意のRecQ関連PSに沿って、BSを持つ人々は、多くの場合、複数のタイプの癌を発症するリスクが増加しています。
BSはBloom症候群タンパク質であるRecQヘリカーゼをコードするBLM遺伝子の変異によって引き起こされる。 これらの変異は、フレームシフト、ミスセンス、非センス、または他の種類の変異であり得、遺伝子産物の欠失を引き起こす可能性がある。 別にすべてのRecQヘリックスに共通しているヘリカーゼ活性から、それはまた、不適切な相同組換えを防止するために作用します。 ゲノムの複製中に、姉妹染色分体と呼ばれるDNAの二つのコピーは、動原体と呼ばれる構造を介して一緒に保持されています。 この間、相同（対応する）コピーは互いに物理的に近接しており、それらが”交差”して遺伝情報を交換することを可能にし、相同組換えと呼ばれるプロセス。 欠陥のある相同組換えは、突然変異および遺伝的不安定性を引き起こす可能性がある。 そのような不完全な組換えはゲノム内のギャップそして壊れ目をもたらし、多分癌の成長の遅滞、老化および上昇した危険を引き起こす遺伝子の機 それはゲノム内のギャップそして壊れ目をもたらし、頻繁に癌の成長、老化および高められた危険の遅延を引き起こす遺伝子の機能を、破壊します。 ブルームシンドローム蛋白質はトポイソメラーゼIIIaおよびRMI2のような他の蛋白質と相互に作用し、厳密な相同性から発散する順序間の違法な組換えの BSを有する個体は機能喪失変異を有し、これは非合法な組換えがもはや抑制されず、より高い変異率（細胞型に応じて正常よりも約10〜100倍）をもたらすこ
NERタンパク質関連PSEdit
ヌクレオチド切除修復はDNA修復メカニズムです。 ヌクレオチド切除修復（ＮＥＲ）、塩基切除修復（ＢＥＲ）、およびＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）の３つの切除修復経路がある。 NERでは、損傷したDNA鎖が除去され、損傷していない鎖は、DNAポリメラーゼとの相補的配列の形成のためのテンプレートとして保持される。 DNAリガーゼは、dsdnaを形成するために一緒に鎖を結合します。 NERには2つのサブパスウェイがありますが、認識のメカニズムだけが異なります：グローバルゲノムNER（GG-NER）と転写結合NER（TC-NER）。
NER経路の欠陥は、プロゲロイド症候群と関連している。 この経路には28の遺伝子があります。 これらの遺伝子に欠陥を有する個体は、しばしば発達上の欠陥を有し、神経変性を示す。 それらはまた、複合色素性乾皮症-コケイン症候群（XP-CS）と同様に、しばしば互いに組み合わせて、CS、XP、およびTTDを発症することができる。 デサンクティス・カッキオーネ症候群および脳眼顔面骨格（ＣＯＦＳ）症候群のようなこれらの疾患の変異体もまた、ＮＥＲ経路の欠陥によって引き起こされ得る。 しかし、RecQ関連PSとは異なり、これらの疾患によって影響を受けたすべての個人が癌のリスクを増加させているわけではありません。 これらの障害はすべて、単一の遺伝子、XPD、または他の遺伝子の突然変異によって引き起こされ得る。
コケイン症候群（CS）はまれな常染色体劣性PSです。 重症度と発症年齢によって区別されるCSの三つのタイプがあります。 これは、米国とヨーロッパで約1で300,000-500,000の割合で発生します。 死亡の平均年齢は-12歳ですが、異なる形態は大きく異なります。 障害のタイプI（または古典的な）フォームを持つ個人は、通常、最初に一から三年の間の症状を示し、20と40年の間の寿命を持っています。 II型コケイン症候群（CSB）は、より深刻です: 生れおよび個人で現在の徴候はおよそ6-7歳に住んでいます。 III型は最も軽度の症状を有し、最初は小児期の後半に提示され、死因はしばしば重度の神経系の悪化および気道感染症である。
CSを有する個体は、時期尚早に老化し、低身長につながる重度の成長遅延を示すように見える。 彼らは小さな頭を持っています（-3標準偏差よりも小さい）、体重を増やすことができず、繁栄することができません。 彼らはまた、極端な皮膚光感受性（日光に対する感受性）、神経発達異常、および難聴を有し、多くの場合、脂肪萎縮、萎縮性皮膚、重度の虫歯、まばらな髪、ニューロン しかし、彼らは癌のリスクが高いわけではありません。
I型およびII型は、特定の遺伝子の変異によって引き起こされることが知られている。 CSAは、CSAタンパク質をコードする交差補完遺伝子8（ERCC8）の突然変異によって引き起こされる。 これらの突然変異は異常な蛋白質の原因となるpre-mRNAの互い違いのスプライシングを引き起こすと考えられます。 CSBは、CSBタンパク質をコードするERCC6遺伝子の突然変異によって引き起こされる。 CSAとCSBはDNAの修復に関与する転写結合NER(TC-NER)に関与しており、RNAポリメラーゼIIをユビキチン化し、その進行を停止させ、TC-NER機構を実行することができる。 ユビキチン化されたRNAP IIは、プロテアソームを介して解離し、分解される。 ＥＲＣＣ８、ＥＲＣＣ６、または両方の平均ＤＮＡの突然変異は、もはやＴＣ−ＮＥＲを介して修復されず、突然変異の蓄積は細胞死をもたらし、これはコケイン症候群の症状に寄与
色素性乾皮症
色素性乾皮症（XP）はまれな常染色体劣性疾患であり、米国およびオートクソンヨーロッパの集団では百万人あたり約一に影響を与えるが、日本、北アフリカ、中東では発生率が高い。 1874年から1982年までに830件が出版されている。 この障害は、幼児期または幼児期に提示される。
色素性乾皮症は主に眼および皮膚に影響を及ぼす。 XPの個人に1から2歳から始まる紫外線範囲でライトに極度な感受性があり露出の後で皮の日焼け、そばかす、乾燥肌および色素形成を引き起こしま 目が日光にさらされると、それは刺激され、血まみれになり、角膜は曇ってしまいます。 影響を受けた個人のおよそ30%はまた難聴、悪い調整、減らされた知的な能力、難しさの飲み込み、話すこと、および捕捉を含む神経学的な異常を、開発します; すべての影響を受けた個人に皮膚癌を開発する1000倍のより高い危険があります:影響を受けた人口の半分は日光に最も露出された区域（例えば表面、頭、または首）で10歳までに皮膚癌を、通常開発します。 脳腫瘍、肺癌および目癌のような他の癌のための危険はまた増加します。＜890＞＜5145＞XPには8種類（XP-A～XP-G）と変異型（XP-V）があり、いずれも遺伝的原因に基づいて分類されている。 XPは、これらの遺伝子のいずれかの変異によって引き起こされ得る：DDB2、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、XPA、XPC。 これらの遺伝子はすべて、損傷したDNAを修復するNER修復経路に関与している。 変異型であるXP-Vは、POLH遺伝子の変異によって引き起こされ、他のものとは異なり、NER経路の成分をコードするのではなく、UV放射に起因するDNA損傷の正確な翻訳合成を可能にするDNAポリメラーゼを産生する。
Trichothiodystrophy(TTD)は、症状が複数のシステムにまたがるまれな常染色体劣性疾患であり、重症度が大きく異なる可能性があります。 TTDの発生率は、西ヨーロッパでは100万人あたり1.2と推定されています。 軽度の場合は、髪にその強さを与えるマトリックスタンパク質の一部である要素である硫黄の欠如による疎で脆い髪を引き起こす。 より深刻なケースは遅れた開発、重要な知的障害および再発伝染を引き起こします;最も深刻なケースは幼年期か幼児期に死を見ます。
TTDはまた、妊娠中に罹患した子供の母親に影響を与え、妊娠誘発性高血圧を経験し、HELLP症候群を発症する可能性がある。 赤ん坊に時期尚早に生まれる危険性が高く、低い生れ重量があります。 出生後、子供の正常な成長は遅れ、その結果、低身長になる。
その他の症状には、鱗状の皮膚、爪と足の爪の異常、出生時の眼の水晶体の混濁（先天性白内障）、調整不良、眼と骨格の異常が含まれます。 影響を受けた個人の半分はまた紫外線に光感受性を経験します。
TTDは、3つの遺伝子、ERCC2、ERCC3、またはGTF2H5のいずれかの変異によって引き起こされ、そのうちの最初の2つは色素性乾皮症にも関連しています。 しかし、TTD患者は、XP患者とは対照的に、皮膚癌を発症するリスクが高いことを示さない。 TTDに関連する三つの遺伝子は、転写およびDNA損傷修復に関与する一般的な転写因子IIH（TFIIH）複合体のXPB、XPDおよびp8/TTDAをコードする。 これらの遺伝子のいずれかの変異は、発達（胎盤発達を含む）に関与する可能性のある遺伝子転写の減少を引き起こし、場合によっては知的能力の遅延を説明する可能性があり、これらの変異はまた、DNA修復の減少をもたらし、光感受性を引き起こす。
光感受性のないTTDの形態も存在するが、そのメカニズムは不明である。 MPLKIP遺伝子は、TTDの非感光性形態のすべての既知の症例のわずか20％を占めているが、この形態のTTDと関連しており、その遺伝子産物の機能も不明である。 TTDN1遺伝子の突然変異は、非感光性TTDの別の10％を説明する。 TTDN1の遺伝子産物の機能は不明であるが、TTDのこの形態の個人の生殖器官は頻繁にホルモン、生殖腺機能減退症として知られている条件を作り出さな