ヘパラン硫酸
多くの異なる細胞型は、多くの異なる一次構造を有するHS鎖を産生する。 したがって、HS鎖が合成される方法には大きな変動があり、特定の細胞、組織または生物によって産生される一次構造の全範囲を定義する用語”ヘパラノーム”に包含される構造的多様性を生じる。 しかし、一次配列にかかわらずHSの形成に不可欠なのは、生合成酵素の範囲である。 これらの酵素は、複数のグリコシルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼおよびエピメラーゼからなる。 これらの同じ酵素はまたヘパリンを総合します。
1980年代、Jeffrey Eskoはヘパラン硫酸の集合体で改変された動物細胞変異体を初めて単離し、特徴付けることができました。 これらの酵素の多くは現在、精製され、分子的にクローニングされ、その発現パターンが研究されている。 マウス肥満細胞腫無細胞系を用いたHS/ヘパリン生合成の基本的な段階に関するこの初期の研究から、酵素反応の順序と特異性について多くのことが知られている。
HSの統合はxylosyltransferase(Γ)によってudpキシロースからのキシロースの移動と蛋白質の中心内の特定のセリンの残余に始まります。 ガラクトシルトランスフェラーゼIおよびII（GalTIおよびGalTII）およびグルクロノシルトランスフェラーゼI（GlcATI）によるグルクロン酸（GlcA）による二つのガラクトース（Gal）残基の結合は、コアタンパク質のセリンにO結合した四糖プライマーの形成を完了する：
γ glcua-（1→3）-γ gal-（1→3）-γ gal-（1→4）-γ xyl-O-Ser。
コアタンパク質へのキシロースの付着は、小胞体（ER）で起こり、連結領域のさらなる組み立てとゴルジ装置で起こる鎖の残りの部分があると考えら
HS/ヘパリンまたはコンドロイチン硫酸（CS）およびデルマタン硫酸（DS）生合成の経路は、この一般的な四糖結合構造の形成後に分岐する。 次に作用する酵素、Ｇｌｃｎａｃｔ−ｉまたはＧａｌｎａｃｔ−ｉは、それぞれＨ Ｓ／ヘパリンまたはＣＳ／ＤＳのいずれかに合成を指示する。
鎖伸長編集
最初のN-アセチルグルコサミン（GlcNAc）残基の結合後、GlcAおよびGlcNAc残基の段階的な添加によってテトラサクリドリンカーの伸長が継続される。 これらはそれぞれのUDP-糖ヌクレオチドから転写される。 これは、その遺伝子が腫瘍抑制因子のexostoses（EXT）遺伝子ファミリーのメンバーである1つ以上の関連酵素によって行われる。
ヒトにおけるEXT1-3遺伝子座の変異は、細胞がHSを産生できなくなり、疾患の多発性遺伝性外骨格（MHE）が発症することにつながる。 MHEは、主に幼児期から思春期までの罹患者の長い骨に発症する骨軟骨腫またはexostosesとして知られる軟骨を覆った腫瘍を特徴とする。
鎖修飾編集
HS鎖が重合すると、四つのクラスのスルホトランスフェラーゼとエピメラーゼによって行われる一連の修飾反応を受ける。 硫酸ドナー PAPSの利用可能性は、硫酸転移酵素の活性に重要である。
N-脱アセチル化/n-硫酸化edit
最初のポリマー修飾は、GlcNAc残基のGlcNSへのN-脱アセチル化/N-硫酸化である。 これはすべての後続の修飾反応の前提条件であり、4つのGlcNAc N-deacetylase/N-sulfotransferase酵素（NDSTs）のファミリーの1つまたは複数のメンバーによって実行されます。 初期の研究では、修飾酵素は、形成ポリマー中の任意のN-アセチル化残基を認識し、作用することが示された。 したがって、GlcNAc残基の修飾は、鎖全体にわたってランダムに起こるはずである。 しかし、HSでは、N-硫酸化残基は、主に一緒にグループ化され、GlcNAcが修飾されていないままN-アセチル化の領域によって分離されています。
NDSTには四つのアイソフォーム（NDST1–4）がある。 Ｎ-脱アセチラーゼおよびｎ-スルホトランスフェラーゼ活性はすべてのＮＤＳＴアイソフォームに存在するが，酵素活性は有意に異なっている。
Glcnh2Edit
n-脱アセチラーゼとN-スルホトランスフェラーゼが同じ酵素によって行われるため、N-硫酸化は通常N-アセチル化に密に結合している。 二つの活性の明らかなアンカップリングから生じるglcnh2残基は、ヘパリンとHSのいくつかの種で発見されています。
エピメラーゼと2-O-硫酸化編集
エピメラーゼは、GlcA C5エピメラーゼまたはヘパロサン-N-硫酸-グルクロン酸5-エピメラーゼ(EC5.1.3.17)によって触媒される。 この酵素はGlcAをイドゥロン酸（IdoA）にエピメラーゼする。 基質認識は、潜在的なＧｌｃａ標的の非還元側に連結されたＧｌｃｎ残基がＮ−硫酸化されることを必要とする。 ウロノシル-2-O-スルホトランスフェラーゼ(2OST)は、得られたIdoA残基を硫酸化する。
6-o-硫酸化酵素
三つのグルコサミン6-O-トランスフェラーゼ(6s)が硫酸化または非硫酸化IdoAに隣接してGlcNS(6S)を形成することが同定されている。 GlcNAc(6S)は成熟したHS鎖にも見られる。
3-O-硫酸化酵素
現在、3-O-硫酸化酵素(3-O-sulfotransferase、Hs3Sts)が哺乳類に存在することが知られている。 ３ＯＳＴ酵素は、Ｇｌｃａ−Ｇｌｃｎｓ（３Ｓ±６Ｓ）（Ｈ ｓ３ＳＴ１およびＨ ｓ３ＳＴ５によって修飾される）、Ｉｄｏａ（２Ｓ）−Ｇｌｃｎｈ２（３Ｓ±６Ｓ）（Ｈ ｓ３ＳＴ３Ａ１、Ｈ ｓ３ＳＴ３Ｂ１、Ｈ ｓ３ＳＴ５およびＨ ｓ３ＳＴ６によ 他のすべてのHS硫酸転移酵素と同様に、3′-ホスホアデノシン-5′-ホスホ硫酸(PAPS)を硫酸供与体として使用する。 HS修飾酵素の最大のファミリーであるにもかかわらず、3つのostsは最も希少なHS修飾、C3-OH部分で特定のグルコサミン残基の3-O-硫酸化を生成する。
3つのostは、アンチトロンビンIII結合部位（HS3ST1およびHS3ST5）を生成するものと、単純ヘルペスウイルス1糖タンパク質D（HSV-1gD）結合部位（HS3ST2、HS3ST3A1、HS3ST3B1、HS3ST4、HS3ST5およびHS3ST6）を生成するものに分けられる。 3ostはHS修飾酵素の最大のファミリーであり、その作用は律速性であり、基質特異的であり、まれな修飾を生じるため、3OST修飾HSは生物学的プロセスにおいて重要な調節的役割を果たすと仮定されている。 3-O-硫酸化はグリピカンへのWntの結合を増強することができ、癌におけるWntの調節に役割を果たす可能性があることが実証されている。