一時的な経静脈横隔膜ペーシング対機械的換気からの離乳のためのケアの標準:ランダム化試験の研究プロトコル

BY admin

| 11月 4, 2021

研究設定

この前向きな、多施設、ランダム化、対照、オープンラベル介入研究は、TTVDP（治療）または標準ケア（対照）後のMVからの離乳を評価する。治療アームでは、標準的なケアに加えて、左鎖骨下アプローチを用いたLIVE®カテーテルの上大静脈への経皮的挿入、刺激電極による左右の横隔神経の捕捉、mvからの解放まで行われた横隔膜ペーシングの毎日のセッションを繰り返している。コントロール-アームでは、調査はにせの処置（オープンラベルの設計）のLIVE®のカテーテルの挿入か種類なしで心配だけの標準を、含む。試験では、患者はMVからの解放が成功するまで、または30日間のいずれか早い方に追跡されます。すべての調査の患者はextubation（かtracheotomized患者のためのMVからの切断）およびLIVE®のカテーテルの取り外しの後の48hのために監視されます。試験患者が29日目または30日目に抜管された場合、48時間のフォローアップは、無作為化後最大32日まで試験参加を延長する。すべての研究患者は、すべての重篤な有害事象（Sae）、ICUおよび入院、退院、および死亡について30日目まで追跡されます。

不純な改正にもかかわらず、本研究はフランスとドイツの10の欧州センターで実施される予定です。これらの大学および学術機関は、さまざまなIcuおよび特定の離乳単位の患者を評価しています。すべての病院はMVの重大な心配の患者を管理することで巧みなベテランの研究チームを確立した。参加センターの完全なリストは、付録に記載されています。

適格基準

ランダム化の前に、すべての研究参加者は適格性を判断するためにスクリーニングを受けます。スクリーニング評価には、身体検査、病歴、投薬歴、バイタルサイン、体重、心電図（ECG）、血液検査、動脈血ガス評価が含まれます。

研究参加者は、次の場合に含まれます:

18歳以上の方
そして少なくとも7日間”侵略的な”MVにありました（患者は挿管されるか、またはtracheotomizedできます; 議定書は気管切開術の決定そしてタイミングに関するローカルプロシージャの干渉を含まない)
人工呼吸器解放試験（vlt）と呼ばれる人工呼吸器解放試験（vlt）で少なくとも二つの試みに失敗している。

患者を含めることはできません:

現在体外膜酸素化を行っています
現在の高血圧のためにMVからの離乳に失敗しました
左鎖骨下静脈のカテーテル挿入を防止する既知の解剖学的特徴を有する
先天性心疾患の既往がある
臨床的に明白なうっ血性心不全を持っています
現在神経筋遮断薬で治療されています
潜在的に影響を与える既存の神経筋疾患を持っています呼吸筋
胸水が両側の胸膜腔の三分の一以上を占めていることがあります
ボディマス指数≥40kg/m2を持っています
横隔神経麻痺が知られているか疑われている
神経学的ペーシング/刺激装置、心臓ペースメーカー、除細動器など、一時的な経静脈横隔膜ペーシングシステムとの相互作用または干渉を受けやすい電気装置（植
と診断されました菌血症（血液培養は、包含を考慮するために48hのために陰性でなければならない)
現在の血行力学的不安定性、敗血症、または敗血症性ショックを有する
6ヶ月以下の平均余命で末期疾患であるか、完全なケアにコミットしていません
妊娠中または授乳中であることが知られているか、または疑われている
別の臨床試験に積極的に参加しています
参加することに同意したり、脆弱な人々に属したりすることはできません。

無作為化

コントロールまたはTTVDPグループへの患者の割り当ては、電子データキャプチャ（EDC）システムSyncrony™（バージョン2018.01.02、Syntactx Technologies、New York、NY、USA）を使用して、各研究センター内 Syncrony EDCの無作為化機能は、SAS9.4（SAS Institute Inc.）を使用して独立した生物統計学者によって作成された無作為化表を利用するように設計されています。、Cary、NC、米国）調査の議定書の条件に従って。割り当ての隠蔽を確実にするために、患者がインフォームドコンセントに署名し、一意の患者識別情報がEDCに入力され、コーディネーターがランダム化ボタンを押すまで、次の無作為化は研究センターには知られていません。

マスキング

これは、患者も研究者も治療群、一次転帰、または二次転帰に盲目にされないオープンラベル試験です。

横隔膜超音波研究は、参加部位のサブセットにおける二次的転帰として横隔膜筋特性を提供するために行われます。分析は超音波の査読者が処置の腕（単一の盲目）に盲目にされる中心の超音波の実験室で中心にされる。

対照患者の管理

対照群に無作為化された患者はTTVDPを受けず、研究現場で有効な手順に従ってMVから離乳することが困難な患者に対しては、引き続き患者は、陽性であれば、圧力支持なしおよび陽性呼気終末圧なしで実施されるプロトコル固有のVLTが続く、毎日の離乳準備性評価を受ける。

各サイトの手順に従って行われる定期的なテストに加えて、以下の評価が行われます:

Ｍａｒｉｎｉらによって記載された単方向弁法の「コーチされたバージョン」による最大吸気圧（ＭＩＰ）は、Ｍａｒｉｎｉらによって記載された単方向弁法の「コーチされたバージョン」に従っおよびＣａｒｕｓｏｅｔａｌ． ;同一の測定手順とデバイスは、すべてのセンターで使用されます; MIPは、登録時、抜管前、および必要に応じて7日ごとに測定されます
Rapid shallow breathing index（RSBI）は、毎日のプロトコル固有のVLTの一部として、または不可能な場合は、補助呼吸モードに設定されたMVの下で、1回換気量に対する呼吸速度の比
登録時およびTTVDPの除去までの72時間ごとのシーケンシャル臓器不全評価（SOFA）スコア
無作為化の日、3日ごと、およびの日に横隔膜超音波測定これらのイメージング測定は、プロトコル固有の手順に従って実施され、指定された研究サイトのスタッフは、トレーニングを受けており、これらのイメー

治療の管理患者

横隔膜ペーシング群に無作為化された参加者はTTVDPを受け取りますが、それ以外の場合は対照群に無作為化された患者と同じように管＜６４０５＞＜７６０４＞介入プロトコル＜５１０９＞＜６４２６＞デバイスの説明＜６８１７＞＜６７２０＞一時的経静脈横隔膜ペーシングシステム（ＴＴＶＤＰＳ、ＬｕｎｇｐａｃｅｒＭｅｄｉｃａｌＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｂｕｒｎａｂｙ、ＢＣ、Ｃａｎａｄａ）は、以下を含む。:

LIVE®のカテーテル、生殖不能のサイズ9。5フランスの、典型的なポリウレタン中心静脈カテーテルに似た単一使用使い捨てカテーテル、さらに左（近位アレイ）と右（遠位アレイ）横隔神経を標的とする電極の二つのアレイ、単一の流体ルーメン、および電気コネクタで終端する電気リードを含む一次ケーブルを備えています
タッチ画面のユーザ-インタフェースを含むカート取付けられたLungpacerの制御装置(LCU)
一次ケーブルと制御ユニットを接続する中間ケーブル
に使用されるハンドヘルドコントローラ医師によって設定された電気インパルスをコントローラユニット上に送達する（Fig. 2).

脈拍に13.5mAまでの強度および200-300µ sの持続期間がある; それらは地図を描くプロシージャ（次のセクションを見なさい）のための4つのHzおよびダイヤフラムの速度を計る療法自体のための15のHzの頻度と

横隔膜ペーシング療法

治療群では、ライブ®カテーテルをSeldinger技術を用いて左鎖骨下静脈に挿入します。カテーテルの正しい位置は各施設の心配の標準に従って確認されます。マッピング手順は、両方の横隔神経の適切なキャプチャを確保し、目に見えるか、手動で触知可能な横隔膜収縮が電気インパルスに応答して表示される刺激しきい値を決定するために、各治療セッションの前に実施されます。次いで、強度は、患者によって許容される最大レベルまで増加される。療法の会議は手動で訓練されたチーム-メンバーによって管理される4組の10の刺激から成っています。刺激セットは必要とされるに応じて短い残りの期間によって分かれます。 3つの療法の会議（合計120の刺激）は毎日行なわれます（会議の間の3hよりより少しの朝、午後および夕方、）。

治療の中止

患者がプロトコル固有のVLTに合格し、人工呼吸器から分離できると医師が判断した場合、横隔膜ペーシング療法セッションは停止されます。 30日間の試験完了前に治療の中止が発生した場合、LIVE®カテーテルは、患者が離乳達成基準（人工呼吸器から48時間）を満たすまで除去されません。

アウトカム

主要な有効性エンドポイントは、48時間以内に再挿管なしで抜管に成功するまでの時間です。気管切開患者では、主要な有効性エンドポイントは、24時間以内に再接続なしで人工呼吸器からの分離に成功するまでの時間です。

主要な統計分析は、死亡を含む競合するイベントが存在する場合、関心のあるイベント、すなわち離乳に成功するまでの時間をモデル化します。または生命維持の撤退。エンドポイントは、競合するリスク生存モデルで評価されます。また、30日目までにICUから専門の離乳施設に退院したICUでの生命維持の撤退と離乳の停止が報告されます。

二次有効性のエンドポイントは次のとおりです:

ランダム化後に最初に成功したVLTまでの時間
無作為化から成功した離乳まで、または30日目のいずれか早い方の研究グループ間のMIP変化の違い
ランダム化から成功した離乳まで、または30日目のいずれか早い方の研究グループ間の横隔膜厚の変化（集中型盲検超音波評価）の違い
からの研究グループ間の横隔膜肥厚率の変化（集中型盲検超音波評価）の違い成功した離乳または30日目のいずれか早い方へのランダム化
RSBIの毎日の測定。

安全性評価項目には、有害事象プロファイルの特徴付け、およびTTVDP対対照（標準治療）治療に無作為化された患者の有害事象の性質および頻度の比較が含この安全性評価と研究リスク管理計画は、研究プロトコル内で詳細に記載されています。

なお、抜管までの時間、再挿管までの時間、ICU退院までの時間、病院退院までの時間、無作為化からの30日間の死亡を含む（ただしこれらに限定されない）追加の観測データポイントが収集される。

募集能力と同意

各グループ（下記参照）で44人の患者が14ヶ月にわたって登録されると予想される88人の患者のサンプルサイズを1：1で無作為化し、14ヶ月間にわたって登録されることを計算しました。研究関連の活動が始まる前に、各患者（または患者の法的に承認された代表者）は、研究者によって研究の詳細を提供され、この研究に参加することに興味があるかどうかを尋ねられます。同意する場合は、インフォームドコンセントフォームに署名するよう求められます。参加は任意であり、どのような方法で標準的な治療に影響を与えません。研究患者は、いつでも研究への参加を終了することを決定することができます。

母集団サイズ

治療の間に統計的に有意な差を示すために必要なサンプルサイズは、離乳に成功した患者の割合と、30日目までに離乳に成功する前に競合するリスクに屈した割合によって異なります（前のセクション”アウトカム”を参照）。 TTVDPは、一般的にもMVからの離乳が困難な患者の集団においても、新規で最初の治療法であるため、効果の大きさまたは競合する事象の推定値は利用できなかった。その結果、利便性のサンプルを使用して、最大88人の研究患者（腕あたり44人）の登録および無作為化を可能にした。

ログランク検定（PASS14,NCSS Statistical Software,LLC,Kaysville,UT,USA）を用いた競合リスクモデルを使用すると、この集団サイズは、劇的に大きな治療効果（すなわち、離乳した患者の約50%、対照群の競合リスクのいずれかを経験している34%、対照群の競合リスクのいずれかを経験している34%）の場合に統計的に有意な差を見つけるために70%のパワーを与える。 80%が離乳し、11%がTTVDPグループの競合リスクの一つを経験していた）。

その結果、エビデンスの全体は、決定的な優位性を示すのではなく、TTVDP（グループ間で有意に異ならない有害事象プロファイルを有する）を支持する傾向を示すことが期待される。

なお、この原稿に記載されているプロトコルの改訂Fは、ガイドワイヤーを挿入できないため、予想よりも多くの引き出し数を占めるように修正されて: 目標サイズの人口は88から110になり、サイトにはトレーニング目的のための二つのロールイン科目が含まれる可能性があります。したがって、参加センターの数は14から22に増加します。

データ処理

手順

RESCUE2の研究はヘルシンキ宣言に準拠しており、良好な臨床実践の原則に従って実施されます。研究者が参加者を選択し、インフォームドコンセントを取得し、VLTs、MIP測定、横隔膜超音波イメージング、有害事象報告、データ記録、統計分析など、プロトコル固有の行動と測定を実行する際には、標準化された手順と具体的なトレーニングが必要となります。

データ管理

データ管理は、専用の契約研究機関（CRO）、すなわちSyntactx Ltdに割り当てられます。ベルギー-ブリュッセル出身。 Synctx Technologies（米国ニューヨーク州ニューヨーク）が製造したSyncrony™webベースのEDCデータベースは、研究データを記録および管理し、監査証跡を提供するために使用されています。電子臨床データシステムは、CROの標準的な操作手順に従って、最初に使用する前に検証されました。電子ケースレポートフォーム（eCRF）の完了ガイドラインと電子データ入力のための指示は、スポンサーとCROと一緒に開発されました。 EDCデータは、統計分析のために様々なファイル形式にエクスポートすることができます。患者データは完全に匿名化されており、研究患者を識別するためのすべての研究番号は、研究者やモニターによるアクセスが制限されているため、別々にすべてのデータクエリは、試行の終了時にデータベースが分析のためにロックされる前に解決されます。

安全性

LIVE®カテーテルシステムの広範な前臨床試験は、整合規格および国際医療機器指令に準拠して実施されています。ヒト試験の前に、ベンチおよび動物試験は、装置がシステムの完全性、生体適合性、無菌性、および包装/貯蔵の完全性を含む（ただしこれらに限定されない）このシステムの安全性は最初にヒト初の試験でテストされ、このRESCUE2試験は、(1)手続き上のリスクを増加させるか、有効性の確率を低下させると考えら; (3)プロトコル実施方法に関する研究者の訓練、および(4)経験豊富な医療専門家を利用して、カテーテル配置手順および治療セッション中に研究患者を継続的に監視する。

各参加センターの主任研究者は、試験プロトコルで提供されている対応する定義に従って、有害事象、有害なデバイスの影響、およびデバイスの欠陥の適時かつ適切な報告を監督する責任がある。研究者は、イベントの最初の知識の24時間以内に、Saeおよび重大な有害なデバイスの影響を研究スポンサーに報告します。報告された各有害事象は、予想される事象のリストが研究プロトコールに存在するか、または予期しないものとして認定される。イベントは、デバイスまたは手順との関係（関連していない、未知の、可能性のある、明確な）とその重大度のために研究者によって評価されます。有害事象は、事実上可能な限り速やかにeCRF上で報告されるであろう。死亡した場合、医療機器および/または研究との死の関係は、できるだけ正確に文書化されます。この研究は、臨床イベント委員会およびデータおよび安全性監視委員会によって監督されています。

研究スポンサーは、Sae、重大な有害なデバイスへの影響、およびSAEにつながった可能性のあるデバイスの欠陥を、研究が行われている各国の国の管轄当局に報告する。

統計分析

データベースが監査およびロックされた後、統計分析はスポンサーおよびCROから独立した統計学者によって行われます。研究プロトコルに記載されている統計計画には、欠損データの処理、無作為化グループの比較可能性の評価、および様々なセンターで収集されたプールされたデータの評価に関する詳細が含まれています。

この研究のデータは研究終了時に一度だけ分析され、この研究の早期終了を可能にする正式な統計的停止規則はありません。

分析グループには、(1)無作為化によって定義された研究グループで無作為化されたすべての患者として定義されたintent-to-treat(ITT)集団、(2)完全な対照群と左鎖骨下静脈のカニュレーションに成功したITT治療群のサブセットとして定義された変更されたintent-to-treat(mITT)集団、および(3)プロトコルごと(PP)集団、すなわち、mITT集団のサブセット、すなわち、mITT集団のサブセットが含まれる。プロトコルは、少なくとも一つの横隔神経に刺激を必要としました。横隔神経刺激の側方性は、左から右に変化することができ、または両方の横隔神経に起こり得る。

連続変数の記述統計量には、観測値の数、平均値、標準偏差、最小値、中央値、および最大値が含まれます。カテゴリ変数の記述統計には、観測された応答の総数のうち、各カテゴリの数とパーセントが含まれます。特に指定がない限り、両面p値が≤0.05の場合、p値は統計的に有意であるとみなされます。算術平均が中心傾向の適切な尺度ではないことが判明した場合、代替統計が考慮される（例えば、中央値、四分位範囲）。変数の分布がパラメトリック統計の使用をサポートしていない場合、ノンパラメトリック手法またはデータ変換を実装することができます。データ変換が使用される場合、それらは最終的な臨床試験報告書で指定されます。

一次有効性エンドポイント（次の48時間に再挿管せずに抜管が成功するまでの時間）に関して、帰無仮説は、離乳が成功した30日目までの累積発生率は、治療群または対照群に無作為化された患者で同じであると述べている。主要な統計分析は、ミット人口に実施され、死と生命維持の撤退を含む競合イベントの存在下で関心のあるイベントまでの時間をモデル化します。さらに、ICUから専門の離乳施設への退院を伴うICUにおける離乳の停止を評価する。研究のフォローアップの終わりまでにエンドポイントのいずれかを満たしていない患者は、研究の中止または完了時に検閲されます。一次統計モデルは、累積発生率関数を利用する。 Grayの検定を使用して無作為化されたグループ間で、目的のイベントである離乳の成功を比較します。確率は、成功した離乳と研究期間中の各競合イベントのために要約されます。 95%信頼区間は、30日の確率に対して提供されます。さらに、記述統計量は、数日で成功した離乳までの時間のために無作為化されたグループによって準備されます。

すべてのITT患者が一次安全性評価項目分析に含まれます。 Fisherの正確な検定は、対照と比較したTTVDPに関連する有害事象プロファイルを理解するためのツールとして、グループ間で無作為化された患者の総数のうち、

プロトコルの遵守を改善するためのモニタリング、監査、および戦略

有害事象は、有害事象が重篤であるかどうかを判断し、予期しないSAEsを特定すＳＡＥは、装置または手順との関係に関して、独立した臨床事象委員会によってさらに裁定される。さらに、データおよび安全監視委員会は、定期的に試験データを見直し、安全上の懸念について試験の早期終了を推奨することがあります。研究の開始時にCROの定期的な監査が実施され、完了前に2回目が実施されます。

データ管理、監視、監査は、独立したCROによって提供されます。 eCRFsは、データの完全性、完全性、および正確性に関する許容性を決定するCROによって任命された臨床モニターによってレビューされます。クエリは、省略、データの欠落の理由、修正、および明確化のために生成されます。モニターは、ソースデータの検証とインフォームドコンセントプロセスと研究手順のレビューを実行します。 CROに加えて、研究スポンサーは、治験サイトの発表または予告なしのモニタリング訪問または監査を行うことができます。

スポンサーの代表者は、プロトコルの遵守に関するパターンが出現した場合に再訓練を含む継続的なサイトサポートに責任があります。調査員会議は年に一度開催され、定期的なニュースレターは調査サイトに提供されます。小型小型の議定書は共通のプロシージャで場所、また訓練用具に提供されました。スポンサーの代表者はまた、任意の懸念に対処するために、サイトの研究者と患者のケースのレビューを行います。監視プロセスを通じて、スポンサーはプロトコルの逸脱を通知され、逸脱の背後にある理由を評価し、プロトコルへの変更が必要かどうか、またはこれらの再発を防ぐために是正措置が必要かどうかを決定します。再訓練は、スポンサーの代表者が各調査サイトに従事することが保証されている場合、スポンサーによって行われます。

倫理、修正、および普及

RESCUE2の研究は、2つの参加国の管轄機関によって倫理的に承認されています。フランスでは、すべての研究サイトに関連するグローバル承認が、フランスのクレルモンフェラン、Comité de Protection des Personnes Sud-Est VIによって付与されています（決定番号9、2017）。ドイツでは、この研究は、各参加センターに関連する中央倫理委員会Rwthアーヘン（2017年8月14日）と、2017年9月1日に管轄当局（Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte（BfArM））によって承認されました。

レスキュー2の研究は、で公に登録されていますClinicalTrials.gov データベース（NCT03096639）および医療機器に関する欧州データベース（Eudamed CIV-17-06-020004）。

データレビュー、すべてのクエリの解決、およびプロトコルデータ管理計画に従ってデータベース監査証跡が完了すると、データベースはロックされ、計画された統計結果は、国内および国際会議で発表され、査読されたジャーナルに提出されます。出版後のプレスリリースが可能です。

サブスタディ

参加センターは、(1)プライマリプロトコルへの干渉が発生しないことを条件として、サブスタディを行うことが許可されています; (2)現地機関審査委員会の承認を得、(3)運営委員会およびスポンサーは、その独創性、実現可能性、および重要性に応じて提案を受け入れる。現在，電気インピーダンス断層撮影，磁気横隔神経刺激，呼吸器系力学と変数，経肺圧測定を用いたサブスタディが評価されている。サブスタディの公開は、どのような形でも、一次研究の結果が公開されるまで行われません。