分子構造が抗生物質ストレプトマイシンの働きを明らかにする|BNLニュースルーム

分子構造が抗生物質ストレプトマイシンの働きを明らかにする

2013年9月5日

ストレプトマイシンは結核を治療するために開発された最初の抗生物質でしたが、最近まで科学者たちはそれが分子レベルでどのように働くかを完全に理解していませんでした。 彼らは、ストレプトマイシンが重要なプロセス、細菌の細胞死につながるリボソームによるタンパク質の合成をブロックすることを知っていたが、相互作用の特定の詳細は未発見のままであった。 Brookhaven National LaboratoryのNational Synchrotron光源では、研究者はx線結晶学を使用して画像を完成させました。

a)リボソームのストレプトマイシン結合部位のリボン図。 B)A.Streptomycinで輪郭を描かれる長方形区域のクローズアップは黄色sHcksおよび球として表されます、螺旋形は赤く、深緑色、青緑色、オレンジ、および青着色されます。

ストレプトマイシンは、細菌細胞のリボソームの機能を中断することによって働く抗生物質ファミリーのメンバーであり、アミノ酸を連結することによ リボソームは、タンパク質の合成を阻害することによって働く抗生物質の主要な標的であり、二つの主要な部分または”サブユニット”を有する。”

大きなサブユニットは、それに結合するメッセンジャー RNA（mRNA）と呼ばれるRNAのタイプによって導かれたタンパク質構築を行います。 小さなサブユニットは、mRNAを”読み取り”、リボソームに次のアミノ酸を選択して送達するマッチング転送RNA（tRNA）分子を選択します。 これはストレプトマイシンが役割を果たす場所です。 それは小さなサブユニットの近くに結合し、シーケンスをひどく誤読させます。 これは最終的に細菌を殺す任意蛋白質の統合で起因します。 しかし、この誤読がどのように起こったのかは、ブラウン大学の研究者とアルゴンヌ国立研究所（コーネル大学が管理する）の多機関北東共同アクセスチームによる最近の研究まで、謎のままでした。

ストレプトマイシンの存在下でmRNAに結合した小さなリボソームサブユニットの結晶–同一の単位の秩序構造–を作成することにより、研究者らは、相互作用の重要な分子レベルの詳細を明らかにしたいくつかの詳細な”スナップショット”を生成し、最終的にストレプトマイシンがサブユニットの機能を損なう方法を示した。 NSLSビームラインX25では、x線のビームが結晶に向けられ、分子と相互作用し、複雑な回折パターンを生成するx線結晶学と呼ばれる技術を使用しました。 このパターンから、コンピュータソフトウェアの助けを借りて、グループはサブユニット-mRNA-ストレプトマイシン複合体の視覚的表現を構築した。

要するに、研究者は、ストレプトマイシンがサブユニットの復号部位の構造を歪め、mRNAを誤って読み取る微妙な方法を初めて”見る”ことができました。 例えば、ストレプトマイシン結合は、サブユニットの分子構造を構成する多くのヘリックスの二つの間の距離を減少させる。 これは、これらのヘリックスが実際の復号部位を形成し、これらの要素がｍＲＮＡおよび選択されたｔＲＮＡに対して正確に右に配向している場合にのみ、復号が適 ストレプトマイシン結合はまた、これら二つのヘリックスの一つと第三のヘリックスの間の関係の変化を誘導し、一方が他方から後退するか、または”離脱する。”

これらのわずかな変化のすべての最終結果は、ストレプトマイシンがサブユニットと”正しい”tRNAとの間の結合を不安定化すると同時に、サブユニットの”間違った”tRNAへの結合を安定化させ、それによって正しいtRNAと間違ったtRNAとの区別を効果的に除去することである。 これにより細菌の再生およびライフサイクルを破壊する新しい蛋白質のための細菌のサプライチェーンで大混乱を引き起こ

“我々の構造研究は、ストレプトマイシンが細菌のリボソームに驚くほど大きな歪みを誘導することを明らかにし、この抗生物質が細菌のタンパク質合成にどのように干渉するかを理解するのに役立つ”と、ブラウンの分子生物学、細胞生物学&生化学部門の生物学の准教授である主任研究員Gerwald Joglは述べている。 “我々の現在の知見から継続して、我々は現在、細菌のリボソームの変異がこれらの構造的再配列を打ち消すことができ、ストレプトマイシンのそうでなければ致命的な作用を生き残るために細菌を有効にする方法を研究しています。”

この研究は、nature CommunicationsのJanuary15,2013版に、”a structural basis for streptomycin-induced misreading of the genetic code”というタイトルで掲載されました。「国立衛生研究所とエネルギー省からの支援がありました。

2013-4251|INT/EXT/Newsroom