多発性硬化症（MS）における神経因性疼痛の治療)

神経因性とう痛を有するＭ ｓ患者は経口合成カンナビノイドナビロンを用いて改善を示した。

多発性硬化症は、中枢神経系（CNS）の慢性脱髄疾患である。 関連する神経学的症状の重症度およびタイプは、ミエリン喪失および軸索変性の位置および程度に依存する。1,2の症状は特徴的に進行性であり、再発および寛解であり、障害および障害と関連している可能性がある。 典型的な徴候は下記のものを含んでいます:振戦、運動失調、筋肉痙攣、弱さ、まひ状態、難しさ話すこと、便秘、ぼうこう制御の損失、および苦痛。3

MS患者の約70%が痛みに苦しんでおり、患者の8%が痛みがこの疾患の最初の顕著な症状であると報告している。3痛みの症状は、より高いEDSSスコアまたは脊髄の関与を有する患者の間でより頻繁であった。3MS集団の痛みは一般集団よりも頻繁に報告されないかもしれないが、痛みの強さ、鎮痛の必要性および日常生活活動への痛みの影響は、MS患者では高いことが報告されている4-7逆説的に最も重篤な患者は、標準療法（すなわち、局所鎮痛薬、三環系抗うつ薬、ガバペンテノイド、オピオイドなど）に耐性があることが多い。)

この記事では、経口カンナビノイドナビロンで改善された神経因性疼痛を有する多発性硬化症患者のケーススタディを紹介します。 癌の化学療法の患者（カナダおよびイギリス）の拒食症そして悪心のために示されるデルタ9tetrahydrocannabinol（THC）のこの総合的な窒素取り替えのアナログはまた苦痛管理 それはTHCより水溶性です。 経口THCと比較して、それは作用のより迅速な開始、作用のより長い持続時間、およびより短い半減期を有する。8,9

神経生物学、神経イメージング、神経生理学、カンナビノイド受容体部位のマッピング、外因性リガンドと内因性リガンドの両方の発見、重金属毒性とMSとの関連性の調査における最近の理論的および技術的進歩はすべて収束しているようである。2,4,10-14これらの宇宙時代の進歩にもかかわらず、一部の患者は、病気が最初に科学的に文献に記載された十九世紀にあったように、今の治療に頑固に

それはカンナビノイド化学、神経生物学、および薬物動態の適切な理解がロックを解除するための鍵を保持していることかもしれません MSの異なる症状の病因、診断および治療の複雑なキメラ？1,9,15-18実際、最近の出版物はcannabinoidsがMSの人口の慢性のneuropathic苦痛の処置で重要な効力があるかもしれないことを示しました。18,19

ケーススタディ

この記事で分析されたケーススタディには、(1)一次進行性、(2)再発寛解、(3)二次進行性、(4)非定型MSの様々な分類が含まれていました。 この患者集団および準の薬物の必要性の多様性はnabiloneの摂取、適量および滴定の異なったモードを義務付けました。 このような多様なMS患者の横断面で遭遇した肯定的な結果は、適切な神経生理学的尺度および薬物薬物動態学的研究を有する正式な二重盲検無作為化プラセボ対照試験の必要性を指摘している。 それにもかかわらず、調査されたケースは意味のある結果を示し、典型的な結果を示すいくつかの選択された詳細なケーススタディと一緒に要約形式（表1

研究の目的、設定、被験者、アウトカム測定、介入、および一般的な結果の全体的な要約を以下に要約します:

• 経口カンナビノイド（ナビロン）を用いて神経因性とう痛を効果的に治療したＭ ｓ患者の症例シリーズについて報告することを目的とした。
• 設定：大学病院外来診療所。
• 被験者:家庭医および神経科医から紹介された神経障害性疼痛を有するMS患者。 患者はneuropathic苦痛およびEDSSのためのDN4アンケートと前選別されました。 重大な中毒リスクまたは精神医学的併存疾患があった場合にも除外された。
• アウトカム対策：疼痛の数値評価尺度、短期マギル疼痛アンケート、疼痛障害指数、神経因性疼痛尺度、疼痛図。 身体検査にはジャマーグリップダイナモメトリーと神経学的評価も含まれていた。
• 介入:これらの患者は、夜間に0.5mgから低用量のナビロンで開始された。 一部の患者は、高用量まで滴定された。 二人の患者は非常に薬物感受性であり、0.2mg/mlでナビロンの舌下水性混合物により良好に反応した。 併用薬物療法および治療法をモニターした。 治療期間は1ヶ月から18ヶ月まで変化した。
• 結果:これらの患者はほとんどの転帰測定で有意に改善した。 いくつかのケースでは、オピオイドおよび向精神薬の使用が減少または排除された。 主要な有害反応、慣れ、または耐性は開発されていません。 生活の質と睡眠も患者の日記で主観的に改善された。

ケース詳細#1（患者C）

57歳の元缶工場長、二人の父と結婚し、慢性二次進行性MSを持っています2002年に、彼の状態は子宮頸管狭窄の手術を受けた後、さらに複雑でした。 過去の病歴には、甲状腺疾患、手根管放出、精管切除術、および扁桃摘出術が含まれる。

彼の薬には、バクロフェン、Effexor、Alertec、Gabapentin400mg qid、Oxycocet3が含まれており、平均して画期的な痛みのために、二日ごとに100mgで滴定されたDuragesicパッチが含まれていました。 彼は主に足の痙性のために定期的なボトックス注射を受けていた。

身体検査では、身長5’7″、体重150ポンドが明らかになった。 血圧（BP）は133/98mmHgであった。 神経学的検査では四肢すべてを含む痙性の徴候を認めた。 両膝と足首のクロヌスを両側に有し，足首の足底を屈曲させた広い歩行で歩いた。 痙性は腕と四肢の遅い動きを伴う上肢の支配的な特徴であった。 彼は肩を90度に誘拐することができました。 彼はそうすることで肩の圧迫感を説明しました。 彼はまた、肩から肘に向かって放射される麻痺のような感覚を説明しました。 Nabiloneを取る前に、彼の神経障害の苦痛のスケールの評価は35でした。

彼は0.5mgのQHSでナビロンを開始し、腕の筋痙縮の減少、抗不安薬およびオピオイドの摂取量の減少を認めた。 彼はまた、動きの範囲の増加（肩の外転120度）とprehensile強さを指摘した。 彼は夜によく眠りに落ちることができること、痛みの全体的な減少、および快適さの増加を報告した。 ナビロンを三ヶ月間服用した後、彼の神経因性疼痛スケールは22に低下した。

ケース詳細#2（患者E）

39歳の元昇進労働者、再婚した母親は、ある神経科医によって非定型MSを有すると診断され、リウマチ科医によって重度の線維筋痛症（FMS）および慢性疼痛症候群を有すると診断された。 1991年にFMS/MSの診断の前に、彼女は彼女が彼女の右のヒップで真正面に上陸し、進行中の苦痛の不平を有したスリップおよび落下事故を有した。 以前の治療には鍼治療、理学療法、マッサージが含まれていましたが、彼女はまだ役に立ちました。 2002年、虫垂炎で倒れた。 彼女の入院は発作様の活動によって複雑であった。

ナビロン以前の彼女の薬には、エフェキソールXR、コデイン、アルプラゾラム、ノヴァ-ヒドラジド、ナソネックススプレー、スラミドナトリウム点眼薬が含まれていた。 彼女はまた、長時間作用型モルヒネを試していました。 彼女は定期的に筋肉の痛みや痙攣を助けた自宅でホットタブを使用していました。

最初に見たとき、彼女は痛みをどこにでもあると説明した。 彼女は両方の足のピンと針を説明しました。 彼女はまた、腕のしびれ、手の中、足の中、足の中に入ることを説明しました。 他の症状には、吐き気、嘔吐、食欲減退、視力低下、言語障害、落ち着きのない脚/けいれん、間欠発作、膀胱/腸コントロールの喪失、皮膚発疹、腫脹、関節の”クリック”、および朝のこわばりが約1時間含まれていた。 彼女は眠りに落ちるのが難しく、通常は午前中に疲れて目が覚めました。 彼女の障害のレベルは、彼女が歩くこと、運転すること、料理すること、掃除すること、娘と遊ぶこと、趣味に従事することができないようなものでした。 ナビロン以前の彼女の神経因性疼痛スケールは60であった。

“…最近の出版物は、カンナビノイドがMS集団における慢性神経因性疼痛の治療において有意な有効性を有する可能性があることを示している。”18,19

彼女の身体検査では、身長が5フィートで体重が130ポンドであることが明らかになった。 BPは106/75mmHgであった。 彼女は軽いタッチに広範なアロディニアを持っていたし、すべての18FMSポイントの上に入札しました。 彼女は車椅子に乗っていて、移動や立ち上がるために足を動かすのが難しかった。 反射はびまん性に活発であったが，持続的な足首クローンはなかった。 バビンスキーのは曖昧だった。 Ｈｏｆｆｍａｎの反応は両側的に陽性であった。 顎のジャークは苦痛の阻止のためにすることができませんでした。

彼女はnabilone1mg QHSで開始されました。 彼女は夜の間に中断なしではるかによく眠ることができることを報告しました。 彼女はまた、気分が落ち込みにくく、吐き気や不安が顕著に減少すると説明しました。 彼女が取った薬物の量はまた、最も顕著なEffexor、Alprazolamおよびオピオイド減らされました。 彼女は動きの範囲が増えたと報告し、今では車椅子から出て娘と一緒にしばらく遊ぶことができました。 ナビロンを6ヶ月間服用した後、彼女の神経因性疼痛スケールは40であった。 （彼女は18ヶ月後にこれを服用し続けます）。

症例詳細#3(患者H)

この71歳の女性は、原発性進行性MSで見られました。 MSのコースは、彼女の車椅子を2年間拘束したままに積極的であった。 その前に彼女は15年間歩行者を使用しました。 彼女は彼女の半引退した会計士の夫と一緒に住んでいます。 彼女は毎日のアテンダントのケアを必要とし、すべての彼女のオフィスの訪問のために電動車椅子を使用しました。 彼女の評価（家の呼び出し訪問）の一つで、彼女は良い態度を提示しました。 彼女の家はきちんと整頓されていた。 それにもかかわらず、彼女はまだ彼女の背骨と足全体に重度の灼熱痛を持っていました。 彼女はこの十年間、良い夜の睡眠を取ることができなかった。 彼女はtricyclics、抗けいれん薬、非ステロイド性抗炎症薬、および過度の吐き気、胃腸の苦痛、めまいのための低用量のオピオイドなどのほとんどの薬物に非常に不耐性であった。

ナビロン以前は、彼女の神経因性疼痛スケールは56であった。 当初は0歳であった。夜間に5mgが、その投与量で過度に鎮静されていると報告された。 懸濁液のより低い線量でnabiloneを取った後、彼女は非常に減るように彼女の徴候の多数を記述しました。 彼女は十年ぶりによく眠ることができるようになりましたと言います。 Nabiloneを取った後、彼女のneuropathic苦痛のスケールは45に落ちました。 彼女はそれが彼女の苦痛を減らし、副作用なしで彼女の生活様式を改善し、彼女が眠ることを可能にし、機能（移動、服を着る、供給する機能）の彼女のレベルを、幾分改善した唯一の規定の薬物だったことに注意した。 最近、彼女は電話で連絡を受け、nabilone dropsで、彼女は20年で最高のものを感じたと報告されました。

ディスカッション

多発性硬化症の管理のための現在のプロトコルは、症状管理および疾患調節に向けられた治療法の必要性を強調している。 しかし、最も重度の疼痛患者は、しばしば標準療法に難治性であるが、低用量の舌下カンナビノイド療法にはかなり受容性である。 カンナビノイドはMSの治療に複数の役割を果たす可能性があるようです。

神経生物学モデルでは、カンナビノイド作用機序（外因性刺激に対する受容体およびリガンドを有する内因性系）の有効性は、問題の特定のリガンド（CB1、CB2、またはCBD）および結合部位に関連しており、これは局所的または中心的または脊髄の後角にある可能性がある。 活性であると考えられる受容体部位は、ＣＢ１、ＣＢ２、またはＣＢＤ、およびμ ｏｐｉｏｄ受容体部位である。 Nabiloneのpharmacokinitecsは個人の独特な生物化学によって定められます。 従って適量は個々の基礎で監視され、滴定されなければなりません。20

カンナビノイドとオピオイドとの明らかな相乗効果は、疼痛管理の観点から、異なる受容体部位と同様の受容体部位の両方の利用としてモデル化 Nabiloneは私達の患者集団で見られるようにオピオイドの温存の効果をもたらします。21正味の効果は、他の薬物（例えば、オピオイドおよび抗不安薬）の投与量が、ナビロンがその体制に添加されるにつれて慎重に滴定することができるこ

補助的な効果

睡眠の改善は、私たちの研究集団で明らかです。 私たちの患者と一緒に行われた睡眠研究は、他の薬で滴定され、ナビロンで安定化されると、中断が少なくなり、レム睡眠が増え、ステージIV脳波睡眠が増 本質的には、より正常な睡眠アーキテクチャ。 これは、私たちのコホートの患者の何人かで行われた正式な睡眠研究で実証されています。 減少した不安は、我々の患者集団および文献においても注目されている。 これは、さらなる制御された研究の方向性でもあります。 ベンゾジアゼピンのようなanxiolyticsとの単独で立場の効果そして共同作用が両方あります。22

ナビロンのもう一つの補助的な効果は、痙性の制御である。 ナビロンが夜間頻尿を改善するといういくつかの証拠もある。8

疾患修飾

カンナビノイドは、抗炎症特性、Tヘルパー1-サイトカインのダウンレギュレーション、およびTH-2（保護）サイトカインの産生の増強を含む免疫調節効果を有することが示されている。 この転位はまたMSの治療上の利点であるために示されていました。 また、CBはMSの神経変性期に関与する神経伝達物質に対する神経調節効果を発揮し、主要組織適合性複合体II型（MHC–II）の発現を減少させる。23

MS患者、特により重度および/または長年の患者では、難治性であるか、またはその状態に対する標準療法で有害な薬物反応を経験する場合である。 この特に困難な人口では、nabiloneが将来の研究の約束として最も明るく輝いています。

それが相乗的であるための他の薬はないかもしれませんし、私たちの研究患者の一部に見られるスタンドアロンアクションは、ナビロンの非常に この患者集団との文書化された有効性が穏やかに頭脳のendocannabinoidsの自身の製造を刺激することによってあることが仮定されます。 我々の観察は、MSの病因の内因性カンナビノイドモデルを実証するように見え、さらなる研究のための新しいパラダイムとモデルを示唆している

内因性カンナビノイド

MS病因の内因性カンナビノイドモデルは、文献に記載されている。 摂取のこの新しいモードはより小さい線量がより大きい線量より有効であるArndt Scultzの規則に従ってhomeopathic sublingual公式に類似した方法でendocannabinoidの生産を刺激します。 Endocannabinoidsの生産は刺acupuncture術によってエンドルフィンの生産と類似した方法で、中央に、誘発されます。

エンドカンナビノイドの神経生物学と摂取様式との交点は、アドリアマイシンADRと中枢神経系毒性を最小限に抑えて、必要な実際の部位にカンナビノイドを正確に投与するための経皮送達システムである。 これが今後の臨床研究の対象となります。

結論

この研究は、ナビロンが神経障害性疼痛を有するMS患者に有用であることを示唆している。 筋痙縮などの症状の改善も認められた。 骨折した睡眠アーキテクチャ、不安、うつ病、および機能的能力などの症状の改善も認められた。 得られた証拠は、MSの病因のエンドカンナビノイドモデルをサポートしています.より重度の患者は、より低い用量および吸収の代替モード、例えば舌下および経皮（調査中）によってより多く助けられるように見えました。 これらの予備的知見のそれぞれを検証するためには、さらなる無作為化比較試験が必要である。

開示

Valeant Pharmaceuticalsからの財政援助は、この記事の執筆で認められています。

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