欠失を伴う慢性リンパ球性白血病17p：新たな治療選択肢
慢性リンパ球性白血病（CLL）は、米国の成人で最も一般的な白血病であり、16,000人以上が2012年にCLLと診断されると予想されている。 CLLを有するほとんどの患者は、診断時に治療を必要としない。 予後を助けるための様々な遺伝的/分子マーカーが確立され、検証されており、臨床診療において日常的に使用されている。 これらには、Γ22-ミクログロブリン、細胞遺伝学、免疫グロブリン可変重鎖（IGVH）変異状態、ゼータ鎖関連タンパク質70（ZAP−70）発現、およびCD38発現が含まれる。 従来の細胞遺伝学またはより一般的には、期間蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）のいずれかによって評価される欠失17pの存在は、CLL患者の最悪の臨床転 腫瘍学の現在の問題では、Dr.StephensとByrdは、欠失17pに関連するCLL患者の管理に関連する問題の包括的な概要を提供しています。
欠失17pまたはTP53遺伝子変異を有する患者は、fcr（フルダラビン-シクロホスファミド-リツキシマブ）などの従来の化学免疫療法レジメンでは、プリン類似体の細胞毒性を媒介するための重要な経路である野生型p53機能の欠如のために結果が悪い。 ランダム化されたフロントラインFC（フルダラビン-シクロホスファミド）対FCRドイツの試験では、FCRアームの削除17p（5％）を有する1人の22人の患者のうち、完全寛解（CR）を達成し、そのアームの無増悪生存期間（PFS）の中央値はわずか11.3ヶ月であった。 同様に、ドイツの最前線のBR（ベンダムスチン-リツキシマブ）試験では、欠失17pを有する8人の患者のいずれもCRを達成せず、pfsの中央値はわずか7.9ヶ月であった。
これらの結果は、このグループの患者のための新しい管理戦略の必要性を強調しています。 一つの戦略は、疾患の進行を遅らせることを目標に、欠失17pを有する患者のための”早期治療”を検討することであろう。 この戦略は、現在、FCR、レナリドミド（Revlimid）、アレムツズマブ（Campath）、オファツムマブ（Arzerra）などの治療レジメンを用いたいくつかの前向き臨床試験で検討されている。 これらの試験には、欠失17pを有する患者を含むが、欠失17pを有する患者に限定されない高リスクCLL患者が含まれる。これらの試験の結果が得られるまで、早期cllおよび欠失17pを有する患者に対する現在のケア基準は引き続き注意深い待機状態である。
前述したように、CLLおよび欠失17p患者に対する化学免疫療法による治療は最適ではない。 結果を改善するための努力では、多くの薬剤は、単一の薬剤としてまたは組合せで、探検されました。 これらには、アレムツズマブ、アレムツズマブ/高用量コルチコステロイド、リツキシマブ/高用量コルチコステロイド、オファツムマブ、レナリドミド、さらに最近ではB細胞受容体（BCR）阻害剤が含まれる。 CD52に対するヒト化モノクローナル抗体である単一剤アレムツズマブによる結果は、FCRレジメンで見られる結果と同様であった。 Hillmenらは、アレムツズマブとクロランブシルの無作為化研究を実施し、欠失17p（n=11）の患者に対してアレムツズマブ群で10.7ヶ月の中央値PFSを報告した。 これらの結果は、fcr群における欠失17p（n=22）を有する患者のPFSの中央値が11.3ヶ月であった無作為化ドイツFCR対FC試験の結果と類似している。 イギリスからのCLL206試験の最近報告された結果は高線量の脈拍のメチルプレドニゾロン（HDMP）のalemtuzumabの使用が前に未処理の患者（n=17）のための65%の高いCR率と18.3か月だけのpfsの中央値と関連付けられたことを示した。 有意な腺障害を有する患者では活性が限られている単剤アレムツズマブとは対照的に、CLL206試験におけるアレムツズマブとHDMPの組み合わせは、有意なリンパ節障害を有する患者では、この知見がない患者と同様に有効であった。
BCR阻害剤は、CLL患者において有望な早期の結果を示している。 Brutonチロシンキナーゼ（BTK）阻害剤イブルチニブの相IB/II研究では、65％の応答率は、再発/難治性コホートにおける欠失17pを有する20人の患者で見られた。 これは、そうでなければ悲惨な予後を有するであろう患者のこのグループのための印象的な応答率である。 推定された18ヶ月のPFSは、全集団（420mg用量コホート）で87.7％であり、この知見は、すべての細胞遺伝学的リスク群で同じであった。 この研究の古い未治療の患者コホートでは、2 31人の患者の削除17pを持っていたし、それらの両方が応答を達成しました。 Brownらは、再発/難治性CLL患者におけるイブルチニブとベンダムスチン/リツキシマブとの組み合わせについて報告した。 この研究における30人の患者のうち、7人は欠失17pを有し、これらの5人の患者のうち7人（71％）はCRを達成した1人の患者を含むと回答した。 したがって、ＢＣＲ阻害剤は、欠失１ ７ｐを有する患者のような高リスクＣＬＬを有する患者を含めて、まもなくＣＬＬ治療の不可欠な部分となる可能性がある。
同種幹細胞移植（alloSCT）は、crを達成する欠失17p患者にとって推奨される戦略のままである。 CLLを有するほとんどの患者は診断時に60歳以上であるため、低強度調節レジメンが典型的に使用される。 好ましいアプローチは、最近まで、CLLおよび欠失17pを有するすべての患者が、最初のCRにおけるalloSCTを見越して、治療開始時にヒト白血球抗原（HLA）タイピング しかし、欠失17pの患者におけるイブルチニブの実証された活性により、この戦略は疑問視されている。
CLLおよび欠失17pを有するすべての患者が臨床転帰が悪いわけではないことも知られている。 欠失17pを有する患者は、いかなる治療もせずに10年以上生存している例がある。 欠失17pを有するものにおける最初の治療までの長い時間に関連する因子には、変異IGVH、Raiステージ0疾患、Γ22-ミクログロブリン<正常の上限の2倍、およびZAP-70陰性が含まれる。 これらの臨床基準を満たすCLLおよび欠失17pの患者は、積極的な治療戦略の恩恵を受けない可能性があります。
私たちは、欠失17p患者に関する臨床データの優れたレビューのためにバード博士とスティーブンス博士を祝福し、BCR阻害剤などの新しい治療法が、これらの患者の転帰を有意に改善することを願っています。
財務情報開示：オブライエン博士はPharmacyclicsから研究支援を受けています。 ドクター-オブ-ザ-イヤー ジャイナ教は、この記事に記載されている製品の製造業者またはサービスの提供者とは、重大な財政的利益またはその他の関係を有していません。
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